胆囊转移性恶性黑色素瘤1例

周嫔 陈琦 甘梅富

患者男，78岁。入院前1周在无明显诱因下出现剑突下胀痛，疼痛呈阵发性，较剧烈，无其他不适症状。体格检查：皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，腹平软，右上腹压痛，肝脏触诊不清。于2019年3月15日入院后行上腹部CT检查提示：肝脏右叶前下段可见团块状低密度影，首先考虑肝癌出血可能。遂在全麻下急诊手术探查，术中见胆囊明显增大，约12 cm×11 cm×8 cm大小，呈实性变，与周围组织紧密粘连，常规切除胆囊。

病理检查肉眼见胆囊较破碎，黏膜面见一隆起型肿物，大小12 cm×11 cm×8 cm，充满整个胆囊腔，表面呈褐色，附污苔，切面灰褐色，质偏软，部分区见坏死，肉眼累及胆囊全层。镜检：肿瘤细胞呈弥漫片状分布，细胞大部分呈圆形或多边形，胞质丰富，细胞核呈椭圆或圆形，核膜清楚，可见大红核仁居中，散在多核瘤巨细胞，核分裂象易见（图1a）。少部分细胞呈短梭形，胞质中等，束状排列似肉瘤样。肿瘤细胞内、外均可见深棕色颗粒，无折光性（图1b）。交界处胆囊黏膜上皮内未见交界变化。肿瘤间质见薄壁小血管扩张，可见片状出血、坏死，伴较多淋巴细胞浸润。免疫组化染色示胆囊肿瘤细胞均表达黑色素细胞分化标志物（Melan-A）（图2a）、HMB45（图2b）及 S-100（图2c），细胞角蛋白（CK）、白细胞共同抗原（LCA）、突触素（Syn）及神经元特异性烯醇化酶（NSE）均阴性，Ki-67阳性率为80%。追问病史，患者于2016年9月因“鼻咽恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）”行鼻内镜下鼻腔新生物摘除活检+鼻窦开放术，术后予放疗。复习2年前鼻咽部病理切片，瘤细胞形态类似（图1c），均表达HMB45及 Melan-A，CK、LCA、原肌球蛋白调节蛋白（MyoD1）及CD99阴性。

图1 胆囊肿瘤细胞HE形态学（a：瘤细胞呈圆形，胞质丰富，细胞核呈椭圆或圆形，核膜清楚，核仁清晰；b：瘤细胞内、外均可见深棕色颗粒；c：鼻咽部瘤细胞形态类似，可见少量黑色素颗粒；HE染色，×400）

图2 胆囊肿瘤细胞免疫组化染色所见[a：瘤细胞黑色素细胞分化标志物（Melan-A）阳性；b：瘤细胞 HMB45 阳性；c：S-100 阳性；En Vision染色，×200]

本例病理诊断：胆囊转移性MM。该患者术后未进行任何化疗、放疗，随访3个月后因全身多发转移死亡。

讨论MM是一类起源于神经嵴前体细胞的高侵袭性肿瘤，占全部恶性肿瘤的0.18%[1]。通常发生于皮肤黏膜，原发于深部组织或内脏器官少见，部分病例原发灶不明而以转移灶形式出现[2]。其病程往往不可预测，有向几乎任何器官转移的倾向，早期即可发生远处转移，以广泛转移到软组织、肺、脑和肝等各个脏器为特点，其中转移至胃肠道系统比例约占2%～4%，这其中约15%转移至胆囊[3]。胆囊转移性MM患者预后差，据文献报道中位生存时间为7.5个月，5年生存率仅8%左右[4]。本例患者术后仅3个月即发生全身转移致死亡，预后极差。

胆囊MM的诊断难点在于区分原发性及转移性。胆囊原发性MM诊断标准包括发生于黏膜层的孤立性肿瘤；肿瘤外观呈乳头状或息肉状；病灶或邻近上皮内出现交界变化，即黑色素瘤细胞呈巢状和片状出现在上皮和固有层交界处；排除胆囊外其他部位的原发灶[5-6]。但以上诊断标准多为非特异性，国内外专家一致认为排除其他部位的原发灶应作为诊断胆囊原发性MM的重要指标。本例术中见胆囊内占位性病变，肿块较大且弥漫生长，于残留正常胆囊黏膜处广泛取材后均未见交界变化，病理形态学上符合转移性特征，且患者于2年前有鼻咽MM切除病史，经过全身体检、详细检查后排除其他部位MM可能，因此诊断为胆囊转移性MM。免疫表型亦支持该诊断。

胡英男等[7]认为胆囊作为MM转移的靶器官之一，极少作为孤立的转移脏器存在，往往是其广泛转移的一部分，确诊时已是疾病后期。复习相关文献[3-7]，以胆囊为首发孤立转移部位的恶性MM首见报道于1998年，现已有8例报道。患者发病年龄37～75岁，男女比6∶2，转移灶最大径为0.3～3.7 cm，大体形态多为息肉状，临床症状常为阴性或非特异性，如腹痛、腹胀等；原发肿瘤部位各异，分别源于直肠、头皮、腋窝、鼻咽部、视网膜、足跟、回盲部及眼球等处。

胆囊转移性MM的临床症状多无特异性，单纯依靠B超或CT等影像学检查无法与胆囊癌等相鉴别，本例患者肿瘤最大径达12 cm，远大于文献报道大小[3-7]，因与肝脏粘连紧密，术前影像学考虑肝癌可能性大，易导致误诊，故确诊仍需依靠术后组织病理学及免疫表型。