临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析

甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物，为二氢叶酸还原酶抑制剂，可与二氢叶酸还原酶形成不可逆的结合，阻止该酶将体内二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成DNA合成障碍，从而阻止肿瘤细胞的生长和增殖。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是指甲氨蝶呤给药剂量大于500 mg/m，广泛应用于骨肉瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤性疾病的化疗。由于甲氨蝶呤作用的非靶向性，其在发挥抗肿瘤作用的同时，对快速分裂的正常细胞也产生损伤。HD-MTX具有较严重的不良反应，包括骨髓抑制、肝肾功能损害、黏膜损伤、胃肠道反应等。临床实践发现，有些病人使用甲氨蝶呤后会出现消除延迟（因甲氨蝶呤主要从肾脏排泄，也称排泄延迟）现象。甲氨蝶呤排泄延迟会明显增加不良反应的发生概率，加剧不良反应的严重程度。本研究对临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟病人的救治过程进行总结分析，探讨临床药师如何在临床药物治疗中发挥作用。

1 病史摘要

1.1 病例资料

女，65岁，身高160 cm，体质量40 kg，体表面积1.4 m，系“确诊弥漫性大B细胞淋巴瘤4月余，进一步治疗”于2018年10月入安徽省肿瘤医院。病人2018年5月无明显诱因下出现左侧髋部疼痛，经骨髓穿刺及病理检查，结合免疫组化标记，明确诊断为“弥漫性大B细胞淋巴瘤”。2018年6月14日开始予以CHOEP方案化疗，后于7月6日及8月2日在六安市人民医院行R-CHOP方案化疗2个疗程，化疗后病人自述疼痛症状有短暂好转。2018年8月病人再次出现下肢疼痛剧烈，并出现头痛、面瘫、流涎及言语障碍，纳差呕吐明显，进一步就诊安徽省肿瘤医院血液科，脑脊液检出原、幼样细胞，予以脱水降颅压、腰椎穿刺及鞘注治疗后头痛有所缓解，后于8月25日开始行R-DHAP+甲氨蝶呤方案化疗（利妥昔单抗375 mg/md1+阿糖胞苷1 g/m每12小时1次d2～3+顺铂100 mg d2+地塞米松40 mg d2～5+甲氨蝶呤1.0 g d4），治疗后疼痛症状好转，但出现严重消化道黏膜损害、重度骨髓抑制，经积极保护黏膜、促进骨髓造血等治疗后病人黏膜损害逐渐修复，骨髓造血恢复。10月9日，病人为进一步治疗再次就诊安徽省肿瘤医院。

入院查体：体温36.7℃，心率88次/分，呼吸21次/分，血压135/86 mmHg，神清，精神不振，双肺未闻及干湿啰音，余查体未见明显异常。入院后实验室检查：①血常规：白细胞计数（WBC）10.14×10/L，中性粒细胞计数（NEUT#）4.06×10/L，血红蛋白（HGB）75 g/L，血小板计数（PLT）188×10/L；②生化：谷丙转氨酶（ALT）22 IU/L，谷草转氨酶（AST）27 IU/L，尿素氮（BUN）5.8 mmol/L，肌酐49µmol/L，白蛋白36.6 g/L；③尿常规：pH 5.0；④胸部CT：心包及双侧胸腔少量积液。入院诊断为“弥漫性大B细胞淋巴瘤（non-GCB型，Ann Arbor分期Ⅳ期B组，NCCN-IPI评分6分，PS 4分，高危组）”。

2 结果

经积极救治，病人10月31日甲氨蝶呤血药浓度下降至0.13µmol/L，骨髓抑制基本恢复，肾功能缓慢好转，肌酐134µmol/L，顺利出院。病人住院期间甲氨蝶呤血药浓度变化趋势见图1。

图1 大剂量甲氨蝶呤排泄延迟病人甲氨蝶呤血药浓度变化趋势图

3 讨论

3.1 甲氨蝶呤排泄延迟原因分析

多数研究将甲氨蝶呤的排泄延迟定义为用药后24 h血药浓度（C）≥10.0µmol/L，48 h血药浓度（C）≥1.0µmol/L，72 h血药浓度（C）≥0.1µmol/L。美国食品药品监督管理局将C≥0.2µmol/L定义为排泄延迟。如病人C≥50µmol/L或C≥5µmol/L或24 h时血肌酐水平上升1倍以上，即认为发生甲氨蝶呤早期消除延迟和/或急性肾损伤；如病人C＞0.2µmol/L且C＞0.05µmol/L，即认为发生甲氨蝶呤后期消除延迟。参照FDA标准，该病人48 h血药浓度12.15µmol/L，认为发生了甲氨蝶呤早期排泄延迟。临床药师结合病人情况，分析病人排泄延迟的原因可能有以下几点。

3.1.1

尿pH值过低 甲氨蝶呤及其代谢产物7-OH-MTX均为弱酸性药物，主要经肾脏排泄，在碱性尿液中呈解离状态，易于清除，而在酸性条件下易于在肾小管形成结晶，影响排泄。国外研究结果显示，当尿pH值从6.0升至7.0，甲氨蝶呤及7-OHMTX的溶解度可增加5～8倍，从而可减少药物在体内的蓄积。因此，维持尿液碱性对甲氨蝶呤的清除至关重要。吴斌等研究发现，病人尿pH值＜7.0与甲氨蝶呤发生排泄延迟有密切关系，尿pH值＜7.0组与尿pH值≥7.0组之间差异有统计学意义。国外学者建议，使用HD-MTX期间应维持尿pH值≥7.0直至甲氨蝶呤血药浓度降至0.1µmol/L以下。Howard SC等也认为，在HD-MTX给药前应碱化尿液至尿pH值≥7.0，以减少结晶的形成。《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》中指出，需持续监测尿液pH值，直至其上升至7～8。该病人化疗前尿pH值5.0，临床药师建议医生碱化尿液直至尿pH值≥7.0再给予HD-MTX治疗。但医生未予重视，导致病人尿液碱化不充分，从而加大了甲氨蝶呤排泄延迟的发生概率。

3.1.2

第三空间存在 第三空间是指胸水、腹水或手术后的伤口积液等。第三空间的存在，尤其是体积较大时，会导致甲氨蝶呤的半衰期延长，出现排泄延迟的概率加大，毒性增加。如病人有第三空间存在，建议HD-MTX治疗前抽出液体从而避免毒性反应的发生。该病人入院后胸部CT检查提示心包及双侧胸腔少量积液，合并第三空间存在也可能是导致病人甲氨蝶呤排泄延迟的原因之一。

3.1.3

药物相互作用 许多药物与甲氨蝶呤间存在相互作用，可导致甲氨蝶呤排泄延迟从而影响用药安全。可能导致甲氨蝶呤排泄延迟的药物包括：质子泵抑制剂（PPI），非甾体类抗炎药（NSAIDs），磺胺类、青霉素类等抗菌药物，丙磺舒，利尿药等。临床证据表明，HD-MTX与PPI如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等联合使用时，可导致甲氨蝶呤排泄延迟，血药浓度升高，从而增加药物毒性。因此，临床应避免PPI与HD-MTX联合使用，如果需要，可使用H-受体阻滞剂如雷尼替丁进行替代治疗。磺胺类药物可通过降低甲氨蝶呤的肾清除率，并可与甲氨蝶呤竞争结合血浆蛋白，导致甲氨蝶呤游离血药浓度升高而致毒性增加；利尿药则主要通过与甲氨蝶呤竞争结合血浆蛋白而致甲氨蝶呤血药浓度升高。该病人甲氨蝶呤治疗期间泮托拉唑，利尿药及磺胺类药物的使用均可能进一步加重甲氨蝶呤的排泄延迟。

3.1.4

肾功能损伤 血清肌酐是反映肾功能的主要指标，研究表明血清肌酐升高与甲氨蝶呤的消除时间延长显著相关。甲氨蝶呤治疗可在尿中形成结晶聚集在肾小管内，阻塞肾小管，致使肾脏的灌注降低而导致急性肾功能不全，而甲氨蝶呤主要在肾脏清除，肾功能本身损害又会延缓药物的排泄，如此造成恶性循环。该病人甲氨蝶呤治疗前肾功能正常，治疗后第2天出现血肌酐值上升，参照AKI指南，该病人符合AKI诊断，并推测AKI的发生可能与甲氨蝶呤的使用相关。AKI也是导致病人甲氨蝶呤排泄延迟的重要因素。

3.1.5

低蛋白血症 肿瘤病人普遍存在营养不足问题，血白蛋白水平偏低。白蛋白水平低时极易发生第三间隙水肿，甲氨蝶呤会在第三间隙液（如胸水、腹水、滑膜液）中积聚，延缓清除；另外，甲氨蝶呤的蛋白结合率约为50%，在白蛋白水平很低、特别是合并用其他蛋白结合率高的药物时，游离甲氨蝶呤水平更高且毒性反应更显著。邹羽真等研究发现，低蛋白组（ALB≤34 g/L）和正常组（ALB≥35 g/L）病人相比，甲氨蝶呤血药浓度显著升高，且不良反应的发生率更高。该病人住院期间白蛋白水平较低，约33 g/L，可能导致甲氨蝶呤血药浓度较正常人偏高。病人第三空间的形成也可能与此相关，进而促使甲氨蝶呤排泄延迟的发生。

4 小结

HD-MTX由于给药剂量大，且体内药动学受个体因素、药物相互作用等多方面因素影响，部分病人使用后容易出现排泄延迟现象，进而发生严重的毒副反应。本案例中，临床药师对HD-MTX排泄延迟病人实施全程化药学监护，密切监护病人治疗期间甲氨蝶呤血药浓度变化及不良反应的发生，通过认真分析甲氨蝶呤排泄延迟及血药浓度波动原因，及时向临床提出合理性建议，最终协助临床成功救治病人。