PET/CT在头颈部鳞状细胞癌疗效评估中的应用研究进展

邓 熙 综述，敬兴果 审校

(重庆医科大学附属第一医院核医学科，重庆 400010)

头颈部恶性肿瘤是临床最为常见的恶性肿瘤之一，鳞状细胞癌是其主要组成部分[1]。大部分患者发现时已属中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，往往失去手术摘除的最佳时间窗。因此，在多模式治疗期间对病灶进行准确的疗效评估显得尤其重要，可避免过度治疗或无效治疗。正电子发射断层扫描/电子计算机断层扫描(PET/CT)显像既提供了肿瘤位置、大小、形态等解剖学信息，也呈现了肿瘤的代谢功能状态，已逐渐成为评估头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)瘤灶反应的新标准。大量研究证实，PET/CT相较于传统影像学手段，如CT、磁共振成像(MRI)、内镜超声等在HNSCC的疗效评估中具有更优的预测价值[2-4]。现将已有肿瘤反应标准，PET/CT半定量参数变化率、影像组学及其量化、肿瘤乏氧显像等在HNSCC疗效评估中的研究进展综述如下。

1 形态学评价标准的制定与应用

众所周知，基于CT、MRI的实体肿瘤评价标准1.1版(RECIST1.1)是目前广泛用于肿瘤反应的参考标准，由美国国家肿瘤研究所和加拿大国立肿瘤研究院于2009年基于RECIST1.0修订完成[5]。RECIST1.1以可测量目标病灶的直径变化(如10 mm)或百分率变化(如20.0%、30.0%)及其持续时间(如4周)作为参考依据，将肿瘤反应划分为完全缓解、部分缓解、病灶稳定、疾病进展4类。这种划分对形态学改变明显的肿瘤可起到一定作用，但对相对稳定的实体肿瘤而言形态变化往往不明显，且在HNSCC使用靶向治疗后瘤灶倾向于诱导坏死或囊性改变，而不是肿瘤萎缩[6]。因此，形态学成像模式的肿瘤反应标准在当前临床肿瘤管理工作中常常受限。

2 PET/CT在HNSCC疗效评估方面的研究进展

2.1欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)标准、实体瘤疗效PET评价标准(PERCIST)、霍普金斯5分制标准 PET/CT基于感兴趣区内肿瘤细胞对氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)的特异性摄取，根据放射性活度的差异性或对比度的不同形成了多种标准，如EORTC标准[7]、PERCIST1.0标准[5]和霍普金斯5分制标准[8]。标准摄取值(SUV)是最早形成并广泛用于肿瘤良、恶性判断的半定量参数，EORTC标准根据体重校正后的SUV改变将肿瘤反应分为完全代谢反应(CMR)、部分代谢反应(PMR)、疾病代谢进展(PMD)和疾病代谢稳定(SMD)4类。一项对比了RECIST与EORTC标准在实体肿瘤反应的汇总研究结果显示，2种标准的总有效率比较(EORTC标准为52.5%、 RECIST为29.8%，)，差异有统计学意义(P<0.05)。当采用EORTC标准时总体反应率显著提高[9]。其缺点是未能对不同时间的肿瘤背景进行标准化，使重复性差和变异系数大，不同患者间一致性较差，且最大标准摄取值(SUVmax)仅反映了单个最高代谢体素，不能代表整个肿瘤的代谢活动[10]。

PERCIST1.0将SUVmax归一化为瘦体重标准化摄取值(SUL)值，其优点是规避了肥胖患者白色脂肪不积累18F-FDG的缺陷，在同类患者之间肿瘤反应一致性更好。SUL值的算法有2种：一种是SUL=1.5倍肝脏平均SUL+2倍标准差；另一种是基于肝脏患病的情况下，SUL=2倍血池活度+2倍纵膈标准差，算法选取肝右叶3 cm感兴趣区(避开大血管)或主动脉弓为本底参考，在动态评估肿瘤反应时有效减少了异质性的产生。PERCIST1.0也将患者分为CMR、PMR、SMD、PMD 4类。此标准通过选择5个最大代谢活度瘤灶总体评估肿瘤反应，一定程度上消除了容积效应导致的偏差，且首次引入了总病灶糖酵解量(TLG)作为疾病进展的判定指标。KATSUURA等[11]随访了42例HNSCC患者，包括鼻咽(10例)、口咽(13例)、下咽(11例)和喉(8例)，年龄20～79岁,中位年龄63.4岁，结果显示，CMR、PMR、SMD、PMD分别为30例(71.4%)、9例(21.4%)、3例(7.1%)、0例。随访8.7～123.1个月，中位时间27.2个月时发展为复发性疾病14例[CMR占13.3%(4/30)，PMR占77.8%(7/9)，SMD占100%(3/3)]，随访9.6～132.6个月，中位时间43.6个月时发展为死亡9例[CMR占6.7%(2/30)，PMR占44.4%(4/9),SMD占100%(3/3)]。可见PERCIST1.0监测肿瘤反映的内容十分具体，对各亚组患者归类管理也十分有益。

霍普金斯5分制标准根据原发肿瘤和淋巴结对18F-FDG的摄取强度(与颈内静脉和肝脏血池比较)和摄取形式(聚焦与弥散)将肿瘤反应划分为5类，以5分制表示，将CMR、可能CMR和可能放射后炎症分别计1、2、3分，其被认为残余肿瘤阴性；4、5分表示原发瘤灶或颈部淋巴结可能残余肿瘤阳性。KENDI等[8]等用此标准测得59例HNSCC患者的总体、右颈部、左颈部和原发肿瘤部位的符合率分别为91.3%、97.6%、97.6%、91.3%，专家解读一致性整体较好。MARCUS等[12]研究表明，5分制评价标准在头颈部肿瘤诊断准确性方面的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、总准确率分别为68.1%、92.2%、71.1%、91.1%、86.9%。目前，此标准在监测HNSCC肿瘤反应方面的相关研究仍较少，尚需各机构进一步论证。

无论是已用于临床的EORTC标准、PERCIST1.0或霍普金斯5分制标准均是目前最常用的PET影像学标准，经长期发展，这些标准为临床管理工作提供了极大便利。但由于其过度关注放射性活度高低对肿瘤反应进行评估，且均依赖感兴趣区单一最高值，缺乏整体肿瘤的代谢内涵，存在一定不足。

2.2肿瘤容积参数与肿瘤负荷参数在HNSCC肿瘤反应的应用进展 代谢肿瘤体积(MTV)是摄取活性灶内具有一定代谢活性的肿瘤体积，经固定阈值分割(如40.0%或50.0%的SUVmax)排除了代谢活性较低可能为炎性或水肿的部分，此部分不决定肿瘤治疗走向。有研究表明，MTV值比传统肿瘤原发灶、区域淋巴结及远处转移危险所形成的分层具有更优的评价预后价值[13]。WONG等[14]研究表明，MTV截断值取40 mL是64例HNSCC患者完全反应和短期内无复发的唯一预测指标，明确肯定了其应用价值。TLG是MTV与平均SUV的乘积，反映了肿瘤的糖代谢负荷量。WONG等[14]研究表明，HNSCC应答者与非应答者自基线PET/CT到治疗1周后SUVmax明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，TLG下降超过12.0%，但差异无统计学意义(P=0.069)，这种变化趋势在治疗2周后依然可以观察到，说明肿瘤细胞群的负荷量变化是持续的，且可通过PET/CT参数变化呈现出来。

有研究表明,放、化疗期间MTV与TLG降低的百分比在预测各类肿瘤患者生存指数方面均具有显著价值[15-16]。综合MTV、TLG值对HNSCC患者的疗效监测将是重要选择，如KIMURA等[17]将SUVmax值按连续截断值(2.5、3.0、3.5、4.0)和连续百分比阈值(30.0%、40.0%、50.0%、60.0%、70.0%)分割得到相应的MTV与TLG，结果显示，使用MTV 4.0和TLG 4.0预测患者总生存率，用MTV 2.5和TLG 4.0预测患者无疾病生存率时受试者工作曲线下面积值最高。CHANG等[18]采用基线扫描和预外科PET/CT扫描MTV和TLG百分比变化反映了整个肿瘤动态治疗的状态，并指出这种半定量参数变化比病理反应的预测了模型可能更可靠。FINDLAY等[19]利用肿瘤连续性(非阈值)指标预测病理性肿瘤反应的准确性，结果显示，ΔSUVmax下降77.8%时具有更好的平衡灵敏度(58.6%～82.7%)和特异度(78.7%～89.1%)，而ΔMTV、ΔTLG灵敏度则均较高(97.1%)，充分证明了半定量参数在动态监测瘤灶变化趋势的非固定模态价值。另外，MIN等[20]分别将治疗前和放疗期间的SUVmax、MTV、TLG值进行对比分析发现，治疗前MTV值为最佳预测指标，而放疗期间TLG值为最佳预测指标，表明不同时间点瘤灶具有不同的代谢状态，单一指标于单一时间点有可能不能充分反映这种动变化态，需多指标、多时间点综合分析。

2.3转移淋巴结代谢参数在HNSCC肿瘤反应的应用进展 目前，大多数研究关注对象偏向于原发肿瘤，而局部和远处转移淋巴结的代谢参数在HNSCC瘤灶反应和患者预后评估方面也具有重要的预测价值，尤其是手术切除关键解剖结构的患者，代谢参数的重复测量变得困难。FUJII等[21]回顾性分析了88例接受全喉及颈部剥离手术HNSCC患者的临床资料，通过对转移淋巴结测量发现，MTV值作为连续变量时几乎等同于病理淋巴结状态分类(分别为277.5、278.2)，而作为有序变量时甚至优于病理淋巴结状态分类(281.4)，差异有统计学意义(P<0.05)。且MTV每增加10 mL死亡风险增加1.2倍(95%可信区间：1.0～1.4，P=0.03)，说明淋巴结代谢参数的准确测量不仅在预测肿瘤病理反应方面具有非凡价值，在预测患者死亡结局方面也具有重要意义。WONG等[14]研究也证明，基线至放、化疗1、2周淋巴结SUVmax和TLG 40.0%变量可准确预测患者的治疗结局，而同一研究中MRI参数在淋巴结中均未检测到明显的治疗内变化，说明PET/CT是动态测量淋巴结治疗中代谢活性变化的不二选择。然而，也有学者担忧，相较于原发瘤灶，转移性淋巴结的体积通常较小，部分容积效应显著，因此，淋巴结的代谢程度降低有可能被高估[22]。

3 其他方面与HNSCC疗效评估的研究进展

3.1纹理分析与HNSCC 众所周知，异质性是肿瘤普遍存在的，也是HNSCC患者放、化疗耐受的重要原因[23]。生物异质性较高往往提示患者更差的预后结局。PET/CT影像组学具有无创和重复性佳等优点，使瘤灶异质性测量变得可行。通过提取图像多种特征并与临床、生物、基因组数据进行关联，从而获得个性化治疗的预测模型。常用的纹理分析方法为统计法，分为一阶、二阶和高阶，并对应描述肿瘤的整体、区域和局部纹理特征[24]。为量化包含空间信息的瘤内异质性，OH等[25]和COOK等[26]利用归一化灰度共生矩阵计算二阶参数，获得了同质性、熵、相异性、均匀性和反差分矩值，采用邻域灰度差分矩阵计算高阶参数，获得了粗糙度、对比度、忙碌度和复杂度，并尝试用于预测瘤灶反应，结果显示，参与试验的下咽癌患者在同样接受放、化疗后出现肿瘤反应的瘤灶粗糙度和忙碌度更低，差异均有统计学意义(P<0.05)。而WONG等[27]研究表明，熵与均匀度是治疗反应显著相关的纹理特征，而粗糙度和忙碌度则不是，解释2项研究的不同发现可能部分归因于治疗策略和异质性分析方法存在差异。WU等[28]提出，通过比较治疗前和治疗中期图像的时空生境演化矩阵与多区域空间交互作用矩阵(MSI)总结了同一幅图像中不同生境区域之间的时间与空间共现统计信息，并提出将肿瘤的响应度量以2个时间点MSI的差值表示，并以此研究治疗期间瘤灶活性区域的整体空间布局如何演变。类似的概念如若实现临床实践，将对个体化精准治疗提供不可估量的潜在应用价值。总之，基于纹理特征的PET/CT组学正在成为监测肿瘤反应的新热点，但实现肿瘤反应新派生模型应用的关键问题是大变异性及图像采集和计算方法缺乏标准化。

3.2人乳头状病毒(HPV)与HNSCC、EB病毒(EBV)与HNSCC 通常对HNSCC患者放、化疗后6个月内进行18F-FDG PET/CT复查是监测肿瘤反应的可靠选择。但有研究表明，如存在HPV感染时，18F-FDG PET/CT在肿瘤预测方面可能不可靠[29]。HPV阳性口咽癌患者通常对放、化疗反应良好，与HPV阴性肿瘤患者比较，这些患者往往具有更好的预后[30]。可能是因为HPV阳性肿瘤具有典型的非角化形态，中央坏死灶小且有大量淋巴细胞，肿瘤细胞基质体积低，血管化充分，这些特质使瘤灶对放、化疗更敏感。TAHARI等[31]使用梯度分割法测得HPV阳性组和HPV阴性组患者原发瘤灶MTV值分别为0.5～164.5(中位数8.5)和1.9～193.1(中位数21.9)，差异有统计学意义(P=0.002)，TLG值分别为1.3～635.9(中位数41.5)和3.6～1 414.9(中位数165.9)，利用RECIST测得长径分别为1.5～8.8(中位数3.7)和1.0～7.4(中位数2.7)，说明HPV阴性原发瘤灶代谢活性体积更大，对应的肿瘤负荷也更大，佐证了相应亚群反应不良和预后差的设想。因此，在不清楚HPV状态时采取标准化治疗对HPV阳性口咽鳞癌患者可能过度治疗，而对HPV阴性患者则是欠缺治疗。

EBV感染是发生鼻咽癌的常见诱因，也是重要的预后影响因子。有研究表明，与低EBV载量比较，高EBV载量鼻咽癌患者远处转移率(分别为21.7%、5.2%)、局部复发率(分别为14.2%、6.8%)、区域复发率(分别为7.6%、1.6%)均明显增高，差异均有统计学意义(P<0.05)[32]。CHEN等[33]利用18F-FDG PET/CT参数和EBV-DNA滴度早期评价同步放、化疗患者瘤灶反应，结果显示，TLG降低率小于或等于0.6和治疗过程中检测到EBV-DNA与疾病不完全缓解显著相关。然而目前动态测量EBV-DNA滴度对瘤灶反应的相关研究极少，部分原因是其临床成本高且有效收益率有限。HPV与EBV是HNSCC常见的病毒影响因子，常与口咽鳞癌与鼻咽癌密切相关，结合PET/CT检查将有利于相关亚群患者得到合理治疗，也有助于改善患者预后。

3.3乏氧显像与HNSCC HNSCC的生长环境决定了肿瘤特点，如细胞不均衡增殖，乏氧状态已被证实与肿瘤放疗抵抗密切相关，也是患者预后不良的主要原因[34-36]。有研究表明，HNSCC复发的肿瘤体积与乏氧体积存在一定程度重叠，准确识别乏氧肿瘤体积将对个体化治疗方案的制订具有重要价值[35]。据了解，18F-米索硝唑(18F-FMISO)是最早也是研究最多的乏氧显像剂。LOCK等[37]采用18F-FMISO研究并揭示了HNSCC残余灶乏氧与治疗抵抗密切相关，并建议在放疗2周后采用18F-FMISO PET/CT测量乏氧指数，并以此确定局部区域化疗失败的高危亚群患者。ZIPS等[38]利用18F-FMISO PET/CT测得4种肿瘤-背景阈值水平(1.4、1.6、1.8、2.0)，并以此评估肿瘤最佳乏氧体积。一些机构已将这种瘤灶乏氧体积作为调强放疗的靶点。类似的肿瘤乏氧亚体积也在变为更为细分的放疗靶体积，“剂量绘制”一词便应运而生。PIGORSCH等[39]实施了一项前瞻性随机Ⅲ期试验，通过对局部晚期HNSCC患者治疗前1周2次18F-FMISO PET/CT测量评估乏氧亚容积的变化，并制定对原发性瘤灶及淋巴结大于2 cm者实行肿瘤体积总剂量增加至80.5 Gy的决定。根据预计，参与试验的患者2年后局部区域控制效益可达15.0%。总的来说，细化乏氧容积并制定适当乏氧治疗方案将使更多患者受益，然而值得注意的是18F-FMISO半衰期相对较短，在非缺氧组织中细胞冲洗速度较慢，可能导致假阳性[40]。而最近的一项研究表明，2-硝基咪唑类(18F-HX4)可同时具备乏氧选择性和良好的亲水性，具有更快的细胞清除时间，理论上可区分坏死的乏氧假阴性区域和具有活性的乏氧肿瘤细胞，为肿瘤乏氧研究提供了新方向[36]。ZEGERS等[41]对32例HNSCC患者在基线和给予20 Gy治疗后行18F-HX4 PET/CT显像测得乏氧分数从(21.7±19.8)%(基线)降至(3.6±10.0)%(治疗中)，差异有统计学意义(P=0.001)，说明18F-HX4 PET/CT显像可监测放、化疗期间缺氧变化。

总的来说，由于18F-FMISO显示出优越的患者分层，可能是评估局部晚期HNSCC患者进行初次放、化疗反应的首选标记物。18F-HX4作为具有潜力的乏氧显像剂或将为HNSCC管理提供新的帮助，而其他乏氧显像剂，如18F-EF5、18F-FAZA、64Cu-ASTM等也逐渐进入人们的视野，但目前相关研究较少，临床应用尚有困难。

3.4PET/MRI与HNSCC 与CT检查比较，MRI的软组织分辨率高，可进行多序列及功能成像且无辐射，这在解剖结构复杂的HNSCC患者应用中具有非常大的优势和潜力[42]。VANDECAVEYE等[43]对29例晚期HNSCC患者在放、化疗前和术后3周进行了MRI检查，肿瘤复发病灶的3周表观弥散系数变量值明显低于完全缓解的病变[分别为(-2.3±0.3)%、(80.0±41.0)%]，差异有统计学意义(P=0.000 1)。表明肿瘤扩散值的早期变化与治疗反应相关。有研究表明，无论是原发瘤灶还是可疑淋巴结，PET/MRI T1WI、T2WI的图像质量、融合准确度、病灶清晰度、病灶特征均比PET/CT更具有优势[44]。但也有研究表明，含气脏器(肺、肠道等)对MRI来说是天然的禁区，因此全身PET/MRI可能无法检测到原发或转移的肺部小结节(<5～10 mm)[45-46]。另外敏感性伪影、衰减校正伪影、误配准伪影、磁化率伪影等也会妨碍头颈部PET/MRI检查的解释。

4 小 结

HNSCC肿瘤反应的监测工作是改善和促进患者预后的重要组成，目前，PET/CT在这方面的应用逐渐趋于成熟，但也有各种各样的不足需进一步改善。另外PET组学、纹理分析和机器深度学习也显示出巨大潜力，与肿瘤乏氧显像一样势必成为HNSCC新一阶段的研究热点。PET/MRI与PET/CT的互相补充也是完善患者全身评估的重要组成，随着精准医疗的发展，这些内容必将凸显出巨大价值。