长链非编码RNA调控自噬在心力衰竭中的研究概述

黄金琳,赵胜玲,黄 琛,莫霄云

(1.广西中医药大学,广西 南宁 530001;2.钱海凌全国名老中医药专家传承工作室,广西 南宁 530023;3.广西中医药大学第一附属医院,广西 南宁 530023)

心力衰竭(heart failure,HF)不断威胁人类的健康,5年死亡率约为50%[1-2]。随着人们生活条件的改善,人类寿命越来越长,HF的发病率也呈现增长趋势[3]。HF发病机制的关键因素是血管破坏,与细胞自噬水平及其他影响血管再生的发病机制有关,其中长链非编码RNA(lncRNA)是HF研究领域的热门[4]。细胞自噬是真核细胞的特有生命现象,其在进化过程中高度保守,可以对细胞产物进行降解、循环再利用,以保持机体内环境稳定。lncRNA在疾病的发生、发展及细胞自噬调控中发挥着重要作用。现将lncRNA、细胞自噬、中医药与HF的研究进展综述如下。

1 lncRNA的定义及其作用机制

lncRNA是长度大于200个核苷酸,且不能编码蛋白的核糖核酸(RNA)[5]。lncRNA被RNA聚合酶Ⅱ转录后,具有信使核糖核酸(mRNAs)的结构(长度一般较mRNA短)特征[6],进而发挥生物学功能[7]。目前关于lncRNA的研究众多,但其功能和特性仍不清楚[8]。由于lncRNA可调控微小核糖核酸(mIRNA),在细胞的分化、增殖、凋亡中可发挥一定作用,与机体的生长、代谢及疾病的发生发展也有相关性。

lncRNA的主要功能有:可先与相应靶点结合,防止细胞质或细胞核发挥作用;lncRNA可以和对应的效应器结合;信号lncRNA可以作为信号分子影响细胞的生长及凋亡;引导lncRNA可通过连接特定蛋白,使RNA到达相应的位置[9]。

lncRNA在心血管疾病、神经退行性疾病及癌症中的运用较为广泛,其调节作用是通过定位和跨染色质扩散实现的;与类似的lncRNA蛋白编码基因对相关,lcnRNA可通过调控靶基因位点对子簇结构的强度影响相应基因[10]。随着测序技术和生物技术的不断发展,研究证实lncRNA普遍存在于真核生物中。lncRNA的合成可分为5类,反义链合成、双向合成、基因间合成、有义链合成、内含子合成[11]。

在某些生物代谢中lncRNA具有积极作用,能与DNA转录后的基因彼此影响[7]。在顺式结构下lncRNA可完成对表观基因的沉默[12]。lncRNA影响部分基因表达是通过直接与染色质结合,或使基因表达沉默。lncRNA还可通过多种方式促进多种蛋白质共同作用,使周围基因的沉默[13]。lncRNA与RNA结合蛋白相互作用,最终可调控基因表达[14]。此外,lncRNA也可在机体免疫及细胞生长的全部生命活动中发挥作用,如果lncRNA调节作用受阻,很可能会影响机体功能,甚至危害生命[15]。

2 lncRNA与mIRNA的关系

lncRNA参与mIRNA的调控过程,也可能通过mIRNA参与疾病发生、发展的全过程。主要表现在3个方面:①mIRNA能针对性降低lncRNA在细胞中的含量,使lncRNA稳定也随之降低。DONG等[16]发现,HOXD簇反义RNA1(HOXD-AS1)可与PI3KR3竞争性结合mIR-186-5p,促进卵巢癌细胞上皮-间质转化。②lnRNA可作为mIRNA的诱饵,提高目标mRNA的翻译。在编码RNA过程中,通过使用mIRNA反应元件,可抑制mIRNA与mRNA之间的作用。邱小玲[17]通过骨诱导培养基诱导培养人骨髓间充质干细胞(hBMSCs),证明LINC00707可通过竞争性逆转mIR-370-3p对 WNT2B起到抑制作用,最终促进hBMSCs的成骨分化。③mIRNA可构成lncRNA的一部分,KENIRY等[18]研究表明,lncRNA-H 19可以产生mIR-675。

3 mIRNA与自噬功能的关系

自噬功能是真核细胞特有的生命现象,可维持细胞内环境的稳定,进而保护正常功能以防止退化[19]。研究表明,mIR-214可以调控PI3K/AKT/mTOR信号通路,促使食管鳞癌细胞凋亡[20]。以上研究结果说明,mIR-214对mTOR具有一定的调控作用。mIRNA具有较高的保守性,可通过转录后影响因子与靶基因3′端非翻译区(3′UTR)相结合以抑制其靶基因翻译表达。mIRNA可作用于自噬通路中的关键蛋白,从而对自噬发生起关键性作用。

4 lncRNA与心力衰竭

4.1 通过加快心脏重塑过程,加快心衰进展KUMARSWAMY等[21]通过检测心肌梗死合并心衰的患者血浆中lncRNAuc022bqs.1(LIPCAR)含量,发现LIPCAR是与心脏重塑有关的标志物。ZHANG等[22]通过检测慢性心力衰竭患者血浆中LIPCAR的含量,发现其高于单纯性冠心病患者,推测LIPCAR可能是通过调控脂质代谢、影响线粒体等途径参与心力衰竭过程。心脏重构是心力衰竭过程中的特征性表现。综上所述,LIPCAR可能在慢性心力衰竭中成为一种标志物。

4.2 通过抑制双特异性蛋白磷酸酶5(DUSP5)基因的表达,加快心力衰竭的进展 lncRNA-H 19在胚胎发育期表达较高,可促进成纤维细胞增殖及心肌纤维化,此外在血管受损及缺氧条件下可第2次上升[23]。ZHANG等[22]研究证实了慢性心力衰竭的冠状动脉粥样硬化患者血浆中H 19表达上调。这些都证明lncRNA可能是未来预测心力衰竭的危险指标之一。

4.3 影响相关基因参与心肌肥厚的调控,加快心力衰竭进展 研究发现,心力衰竭时心肌肥大相关因子(lnc RNAAK048451 cardiachypertrophy related factor,CHRF)表达上调[24]。WANG等[25]研究发现,CHRF通过内源性海绵机制作用于mIR-489,由于mIR-489的下游靶基因髓样分化因子(MyD88)可通过内源性海绵机制调控心肌肥厚过程。心脏肥厚在影响心力衰竭病情变化的机制中较为常见,CHRF不但参与心肌细胞凋亡过程中,还影响心肌细胞增厚。

5 中医药、自噬与心力衰竭

心力衰竭归属于中医“水肿”“惊悸”“怔忡”“心水”“喘证”等范畴。现代医家认为,心力衰竭属本虚标实之证,本虚为阳虚或气虚,标实主要为痰浊、水饮及瘀血,主要病位在心,同时还涉及其他四脏。张艳等[26]认为心力衰竭的根本病机为心肾气虚,且贯穿疾病全过程,主要病理产物为瘀血与水肿,其中瘀血最为关键,水肿则为心力衰竭严重阶段的病理产物。«素问·刺法论»曰:“正气存内,邪不可干。”这与西医的免疫机制类似。石冬燕等[27]认为自噬、卫气、免疫在促进机体稳态的过程作用类似,卫气可抵御外邪,自噬可维持人体内环境稳态,若正气存内则引发适度自噬,对细胞起保护作用;反之亦然。相关研究表明,中医药对心血管疾病的保护作用与自噬关系密切。唐丹丽等[28]发现痰瘀同治方能抑制心肌再灌注损伤后自噬基因Beclin-1、NF-κBmRNA、Bax蛋白表达,减少心肌细胞凋亡,抑制自噬,具有心肌细胞保护作用。XIAN等[29]研究结果显示,养心康片可改善心肌梗死后心力衰竭模型心肌细胞的超微结构,并呈一定的剂量相关性,可能是通过干预AK t/AMP K-mTOR信号通路调控心肌细胞自噬实现的。MAO等[30]以血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)预处理足细胞模型,发现经人参皂苷干预后足细胞的自噬体和自噬相关蛋白表达较前减少,表明人参皂苷可干预A n gⅡ发挥细胞自噬的作用。此外,人参皂苷可通过线粒体进行自噬,保护细胞。研究表明,丹参酚酸B可通过抑制自噬在3h内保护饥饿细胞免受损害,同时丹参酚酸还可促进自噬保护急性心肌梗死患者的心脏,从而抑制心肌梗死后HF的发生[31]。

6 小结与展望

生物信息学不断发展,许多研究者发现非编码RNA在心血管系统疾病的发展过程中发挥作用,如mIRNAs,lncRNAs等。由于lncRNA种类繁多,结构较为复杂,目前研究者对其了解还不够充分,但是相信在未来会发现更多种类的lncRNA,进而明确lncRNA在心力衰竭发生发展过程中的作用机制,以期为该病的治疗提供更多可能的治疗途径。