葛根芩连汤治疗溃疡性结肠炎研究进展*

刘光桥 罗伟生△ 杨 爽

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530023；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530023）

溃疡性结肠炎（UC）是发生在结肠和直肠的一种慢性非特异性炎症性疾病，病变主要累及结肠和直肠，局限于大肠黏膜及黏膜下层，常呈慢性反复发作病程［1］。发病机制尚未明确，致病因素主要与环境、遗传、免疫、肠道菌群及精神心理等相关。西医常用药物有氨基水杨酸、免疫制剂、激素及抗生素等，但是其远期疗效欠佳［2］。葛根芩连汤出自《伤寒论》，其在《伤寒论》中主要运用于治疗表证未解、邪热入里证，现代医家多运用于治疗胃肠疾病，尤其在UC的治疗上具有显著的疗效，当前大量的实验研究和临床研究均证实葛根芩连汤对治疗UC有确切的疗效［3］。本文将对葛根芩连汤治疗UC的研究进展进行综述。

1 葛根芩连汤与UC病机的联系

传统中医没有UC的具体病名，古代医家根据腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便等相关症状将此病称为“溏泄”“腹痛”“注下赤白”“肠鸣”“飧泻”“便血”等。主要致病因素有感受外邪、饮食不节、情志失调及脏腑虚损等，多种致病因素共同导致湿热壅滞肠道，酿腐成脓，气机阻滞，损伤肠络从而表现出腹痛、腹泻、黏液脓血便等临床症状［4-5］。《伤寒论·太阳病脉证并治》“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止。脉促者，表未解也；喘而汗出，葛根芩连汤主之”。原文指太阳病误下后出现太阳表邪未解，下陷阳明，导致大肠湿热壅滞，里热蒸肺迫肠出现利下不止，可予葛根芩连汤治疗。虽然本方常用于热利兼有表证者，但是方中黄芩、黄连、葛根均具有清热下利的效果，所以热利而无表证者也能获清热止利之效［6］。王坤根［7］在治疗UC时，对于湿热标实之证综合辨证，常用葛根芩连汤进行治疗。王庆国［8］常用葛根芩连汤治疗里热挟表邪下利之证，往往收获奇效。UC分为活动期和缓解期，UC活动期的临床症状主要有腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便等，与葛根芩连汤的所主病证多有重合之处，所以当前现代医家多运用此方于以阳明热利为主的UC。

2 葛根芩连汤成分现代研究

葛根芩连汤中具有多种活性成分，其中能发挥药用功效的主要活性成分有葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸［9］。

2.1 葛根素 葛根素具有较强的抗炎抗氧化作用，其可以通过影响免疫细胞、炎性因子和信号通路等方式起到抗炎作用，不仅对促炎因子有明显的抑制效果，而且能促进抗炎因子的生成，能显著降低血液中的促炎因子TNF-α和IL-6的水平，同时能使抗炎因子IL-10的水平明显升高［10］。有研究表明［11］，葛根素可以通过有效抑制C反应蛋白mRNA表达，进而调节促炎因子IL-1、IL-6和IL-8的表达以及抗炎因子IL-10的分泌，通过干预JAK STAT和Keap1/Nrf-2/ARE信号通路调控炎症因子分泌达到缓解炎症的作用。

2.2 小檗碱 小檗碱主要是通过抑制各种炎症介质的产生与表达，以及抑制炎症通路的激活达到抑制炎症反应的作用［12］。沈雁等［13］研究发现，小檗碱可以上调紧密连接蛋白claudin-1及mRNA的表达水平达到缓解UC的炎症水平。李思等［14］研究发现，小檗碱能够通过抑制肠道干细胞标志物和紧密连接蛋白的破坏，减少肠黏膜的损害，维持肠黏膜机械屏障的稳态，从而有效抑制UC小鼠的结肠炎症，缓解炎症症状。

2.3 黄芩苷 黄芩苷拥有多种药用功效，具有抗炎症、抗病毒和抗氧化等药理作用［15］。其主要是通过抑制氧化应激和抑制凋亡发挥抗炎作用。朱磊等［16］使用黄芩苷治疗UC模型大鼠，发现黄芩苷不仅能显著降低肠组织中的IL-6的表达水平，而且能降低结肠组织环氧合酶-Ⅱ、连环蛋白，Caspase-9与FasL的表达水平与TNF-α、IL-8与IL-1的含量，同时能够有效降低PI3K和AKT蛋白的磷酸化水平，减轻炎性免疫反应，减少肠上皮细胞凋亡，达到抗炎的效果。研究发现［17］，黄芩苷能通过降低结肠组织中NF-κB的表达，调控结肠组织NF-κB的通路，通过抑制NF-κB的活化，从而有效抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的分泌，达到抗炎的作用。

2.4 甘草酸 甘草酸具有抗炎的药理作用，同时也具有调节免疫的作用［18］。虽然其多用于治疗肝细胞的损伤，但是也能运用于急、慢性炎症的辅助治疗。罗敏等［19］研究发现，肠道细菌产生的内毒素（脂多糖）可以直接侵蚀肠道黏膜出现炎症改变，但是甘草酸能抑制脂多糖活化的TLR4/NF-κB信号通路，下调脂多糖诱导的促炎基因表达，减轻肠上皮细胞的炎症性损伤达到缓解炎症的作用。孙波等［20］在使用甘草酸进行治疗小鼠实验性结肠炎时发现，相较于对照组，实验组的症状改善程度、炎症改善程度、肠道黏膜改善程度均高于对照组，且相关炎症指标水平明显下降，考虑可能与甘草酸能抑制NLRP3通路蛋白表达、降低炎症因子水平有关。葛根芩连汤能有效缓解UC的临床症状，具有良好的缓解肠道炎症的作用，所以现代医家常用此方治疗结肠炎。

3 葛根芩连汤治疗UC的机制研究

3.1 抑菌 何云山等［21］通过研究发现葛根芩连汤能抑制多种细菌的生长，葛根芩连汤在模拟肠液和胃液中均能对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、黑曲霉、米曲霉和青霉达到有效的抑制作用。

3.2 抗炎及抗氧化 高威等［22］通过研究葡聚糖硫酸钠模型小鼠结肠组织病理结构的变化，观察发现相比较其他对照组，葛根芩连汤具有更好的保护和治疗结肠组织的作用；且同时能有效抑制促炎因子INF-γ和TNF-α的表达，有效促进抑炎因子IL-4的表达，拥有良好的抗炎作用。赵益等［23］通过建立溃疡性结肠炎老鼠模型研究发现，葛根芩连汤能够使肠黏膜充血和中性粒细胞浸润有效下降，使血浆中MPO、H2O2、NO、MDA、P-selectin、IL-18的表达明显下降，同时提高血浆SOD、IL-4的表达起到抗炎的作用，其机制可能是提高机体的抗氧化能力和降低促炎因子的表达而达到抗炎的目的。

3.3 修复肠黏膜 王浩等［24］通过研究发现，相比于对照组，葛根芩连汤能显著升高结肠黏膜中Bcl-2的表达水平，显著降低Bax的表达水平，能够有效修复结肠黏膜损伤，考虑可能与葛根芩连汤有效上调UC模型大鼠Bcl-2水平、下调Bax水平有关。陈丽［25］研究发现，葛根芩连汤能够有效改善肠黏膜中NF-кB、TNF-α、MFG-E8及occludin平均灰度值、蛋白相对表达量达到减轻炎症反应，促进肠黏膜修复的作用。

4 葛根芩连汤的临床运用

辨证论治一直贯穿在中医的特色诊疗中，虽然UC的中医辨证分型尚未统一，但是活动期多为大肠湿热型，缓解期多为脾肾阳虚型。临床治疗上多使用葛根芩连汤治疗大肠湿热型UC。

4.1 口服治疗 中药口服治疗具有毒副作用低、依存性高、远期疗效佳等特点。王萍丽［26］使用芍药汤联合葛根芩连汤治疗肠腑湿热型UC时发现，研究组的总有效率优于对照组（P＜0.05），同时治疗4周后，研究组的血清IL-6、IL-8、TNF-α、vaspin、MCP-1、sRAGE水平及主要中医症状积分改善较对照组更大（P＜0.05）。于健［27］研究发现，治疗组使用葛根芩连汤和归脾汤加减治疗慢性UC，对照组使用柳氮磺吡啶口服治疗，治疗组有效率更高，且复发率更低。

4.2 中西医结合治疗 中西医结合治疗能够提高治疗效果，同时能有效减少毒副作用的发生及降低药物的耐药性。高东等［28］使用美沙拉嗪联合葛根芩连汤进行治疗UC，发现观察组在症状改善、免疫细胞水平及炎症改善方面均优于对照组。张宁等［29］在治疗重型湿热型UC时在常规治疗上联合葛根芩连汤，发现治疗组的总有效率比对照组更高，同时治疗组的症状、肠镜、膜屏障功能、炎症因子及不良反应较对照组更低；且血清抗炎因子、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞、APTT升高，具有更好的治疗效果。龚文亮［30］将40例UC患者分为观察组和对照组各20例，观察组使用葛根芩连汤联合益生菌治疗，对照组仅单纯使用益生菌治疗；最后发现观察组的总有效率优于对照组，且观察组的症状改善、睡眠状态改善及炎症水平均较对照组更好。

4.3 针药联合治疗 针灸具有疏调经气、调和气血、扶助正气的功用，联合葛根芩连汤口服能够提高疗效。乔峰等［31］使用葛根芩连汤配合针灸的方法治疗UC活动期（大肠湿热证）后发现，观察组临床症状改善水平优于对照组，同时发现观察组的肠黏膜和炎症因子改善水平比对照组更高。方娴等［32］通过温针灸配合葛根芩连汤加减保留灌肠治疗UC发现，观察组的临床症状改善、UC活动度、肠镜评分、不良反应及血清炎症因子降低水平均优于对照组，其作用机制可能与调节相关炎症因子和自身免疫性抗体相关。

4.4 灌肠治疗 中药灌肠通过直肠给药，直达病所，有效避免消化道的干扰，充分发挥药物药效。魏琳玲等［33］通过使用葛根芩连汤灌肠治疗湿热下注型UC患者，发现观察组不管是在改善临床症状，还是降低血清炎症水平均优于对照组。曾云研究发现［34］，使用葛根芩连汤加白及灌肠治疗UC急性发作期，相比于柳氮磺吡啶，中医证候评分和临床疗效更好。

5 讨论

综上所述，不论是实验研究还是临床运用，均能证明葛根芩连汤可以运用于治疗UC，随着实验的不断进行，药用成分不断得到明确，同时其具有较低的副作用及更高的依存性，可以大量运用于临床。该方已有数千年临床应用，是我国传统经方之一，随着时代的发展，其不仅局限于治疗原有的疾病，更向其他系统延伸，往往能发挥出更大的功效，我们应该充分挖掘祖国的宝贵医学经验，在保持中医学的传统特色上，充分发挥传统中医的效用。