基于“脾-陈气-脉积”探讨糖尿病早期动脉粥样硬化病因病机❋

远佳瑶， 符 宇， 冯志海， 李蕾蕾

(1.河南中医药大学，郑州 450000； 2.河南中医药大学第一附属医院，郑州 450000)

动脉粥样硬化性血管病如脑卒中、冠心病及外周动脉疾病等，是糖尿病首要致死原因。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心血管疾病的时间提前14.6年，糖尿病导致血管性死亡的风险增加了1倍以上[1，2]。现代医学治疗糖尿病动脉粥样硬化性血管病以降糖、降压、降脂等为主要措施，在延缓或逆转病情方面仍有不足。中医药治疗本病有显著疗效，但缺少系统的理论认识。基于“癥瘕积聚”理论，结合临床实践、文献研究和动物实验，本课题组前期提出了“脉积”学说，认为气血津液代谢失常为核心病机，痰浊、瘀血为主要病理产物。本文聚焦疾病早期，消渴病发病脾不散精，精微留止，初期聚散无常形成痰瘀等病理产物即陈气，陈气聚而不散，沉积血脉日久，胶着致毒转化为脉积，进行早期干预是延缓和逆转病情进展的关键措施。本文基于“脾-陈气-脉积”病机观，丰富糖尿病早期动脉粥样硬化的中医病机内涵，为该病防治提供新思路。

1 脾不散精是糖尿病早期动脉粥样硬化的始动环节

1.1 脾不散精是由陈气转化为脉积之基础

中央脾土，主运化，灌溉四旁，使筋骨流利，气血和畅，肌表固护。《素问·灵兰秘典论篇》曰：“脾胃者，仓禀之官，五味出焉。”《素问·生气通天论篇》曰：阴之所生，本在五味。”脾化物布精，方能实现能量转换、脏腑协调。《医学衷中参西录》认为：“消渴一证，皆起于中焦而极于上下。[3]”饮食不节，脾气受损，运化失常，水谷不得正化，精微布散失常，形成消渴病。《医学正传》记载：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊。[4]”精微稽留于脏腑，聚散消长失衡，化生痰瘀，随气升降，病初在体内弥漫氤氲，无处不到，称之为陈气，对应高血糖、高血脂、高尿酸等代谢紊乱产物。陈气持续中满上溢，聚而成形，损伤脉络，形成有形可征之脉积[5-8]。脾不散精是糖尿病早期动脉粥样硬化的始动环节，陈气既是病理产物又是致病因素,与脉积、脾不散精相互作用，形成恶性循环。

1.2 肠道微生态失衡是糖尿病早期动脉粥样硬化发病的始动因素

脾为后天之本，主运化，包括精微物质生成、输布，肠道微生态通过肠道菌群与肠黏膜屏障参与机体营养物质消化吸收、能量代谢，两者均与饮食代谢关系密切，肠道微生态平衡是脾气散精的重要保障。糖尿病动脉粥样硬化部分发病机制由肠道微生态失衡介导，肠道菌群紊乱、肠黏膜受损导致的糖脂代谢紊乱和机体低水平炎症，促使糖尿病动脉粥样硬化的发生。饮食失调导致肠道菌群失衡、定位转移[9]，引发胰岛素抵抗和血管内皮损伤，具体表现为以下3个方面。首先，革兰氏阴性菌分布增多，导致内毒素合成增加，从而减少肠黏膜上皮细胞的紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1(zonula occludens-1，ZO-1)、密封蛋白-1(Claudin-1)的表达[10，11]。其次，不易消化的碳水化合物经肠道菌群发酵成短链脂肪酸障碍，削弱了对抗肠道炎症、维持肠黏膜上皮完整性的作用[12，13]。再次，肠道菌群水解初级胆汁酸障碍，导致调控糖脂代谢功能减弱[14]。肠道微生态失衡参与糖尿病早期动脉粥样硬化发病，既佐证了脾不散精是脉积发生的始动环节，同时为运用代谢组学等技术进行生物学研究，从脾论治该病提供了更多依据。

2 “陈气”是糖尿病早期动脉粥样硬化的病理基础

2.1 脾不散精是发病的核心病机，痰浊血瘀是主要病理产物

陈气最早记载见于《素问·奇病论篇》：“消渴，治之以兰，除陈气也。”王冰注《素问》中提到“陈气”是陈久甘肥不化之气，消渴病中焦土壅，饮食水谷超过脾正常运化，脾失健运，气机升降失调，精微化生、输布不利，滞留于脏腑经络。《证治汇补》曰：“脾虚不运清浊，停留津液凝滞而痰生。[15]”脾虚生湿，湿聚为痰，痰浊黏滞，使血行不畅形成血瘀，痰瘀即为陈气，对应现代医学高糖、高脂、高尿酸等异常代谢产物。阮士怡、胡镜清等[16，17]认为，痰瘀互结是动脉粥样硬化的主要病机，陈气既是消渴病的病理产物，又是脉积形成的致病因素。陈气初期游走体内，致病较轻，病位尚浅，机体未见明显不适。陈气日久氤氲不散，积聚为有形之癥块，阻塞血脉，症状见眩晕、胸痛等。消渴病损伤脾气，脾运化失常，散精障碍，陈气因势而生，由无形到有形，痰瘀致毒，积聚脉络，形成脉积。

2.2 陈气激活炎症反应是血管内皮细胞损伤的关键环节

陈气致病，痰瘀沉积，损伤血脉，脉中固定不移之癥积形成。糖尿病产生的高血糖、高血脂、高尿酸等异常代谢产物，激活炎症反应，损伤血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化形成，此过程与陈气致脉积发病过程相似。研究表示，痰浊血瘀与炎症指标、血管内皮损伤生化指标具有相关性[18]。糖尿病动脉粥样硬化为慢性炎症疾病，异常代谢产物激活炎症反应，释放炎症因子，导致血管内皮细胞表达舒张功能、细胞增殖、促凝血功能等发生障碍，或直接破坏内皮细胞紧密连接，使内皮通透性增加，引发动脉粥样硬化[19]。本课题组在国家自然科学基金支持下，聚焦多蛋白复合物核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3)炎症小体。高糖、高脂、高尿酸等危险信号启动体内固有免疫，NLRP3蛋白寡聚化，之后通过离子通道或溶酶体损伤或活性氧模式，招募含半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC)和含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前体(pro-caspase-1)组装形成NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体激活后，pro-caspase-1自我剪切为有活性的caspase-1，活化并释放炎症因子白细胞介素(IL)-1β、IL-18[20]，损伤血管内皮细胞。研究NLRP3炎症小体发病机制，为陈气具象化，用中医药早期干预、延缓脉积形成提供分子生物学依据。

3 脉积的内涵与外延

3.1 脉积的内涵

陈气初成结散无常，消渴病日久陈气沉积壅滞，伏聚体内，酿毒侵袭脉道发而有根形成癥积。基于糖尿病动脉粥样硬化与癥瘕积聚相似的病机和病理形态，本课题组根据癥瘕积聚理论，前期提出“脉积”学说。积聚与脉积的病理因素均包括气、血、痰、火、湿、食，积聚的核心病机为气滞血瘀，脉积的关键病机为气血津液失常，两者病机类似。积聚为气血津液运行失常，内结腹部形成的有形包块，脉积为痰浊瘀血积于血脉，形成凸向血管腔的脂质斑块，两者病理形态相似。脉积的病机特点是本虚标实，关键病机为气血津液失常，主要病理产物为痰浊、瘀血[6,8]。经过本课题组20年的持续研究，认为脾不散精是脉积形成的始动环节，陈气为主要病理基础，进行早期干预是治疗脉积的关键措施。糖尿病早期动脉粥样硬化对应癥瘕初期阶段，早期陈气游走不定，聚散无常，导致血管功能紊乱，病理变化体现为内皮细胞损伤、脂纹脂斑形成，在此期给予干预治疗，能够及时逆转病情，延缓疾病进展。《景岳全书》记载：“是故虚邪之中人也……留着于脉，稽留而不去，息而成积。”陈气聚而不散，痰浊、血瘀堆积形成纤维粥样斑块，脉积形成，对应癥瘕中末期阶段，此时病情迁延难愈，治疗当善用丸剂，缓以图治。在对脉积发病过程的研究中，提出脾不散精和陈气致病2个病机，认识到早期干预在脉积防治中的重要性，并认为健脾除陈是延缓甚或逆转疾病进展的重要治则。

3.2 脉积的外延

虽然中医学与现代医学遵循不同的理论体系，但是可以相互借鉴，协同发展。本文尝试将“脾-陈气-脉积”这一病机观与现代医学肠道微生态失衡、血管内皮细胞损伤发病机制相结合并分析其相关性，进一步深化对脉积理论内涵的理解，同时为中医药治疗该病的有效性提供更多的分子靶点。中医理论体系的发展，需要经历将宏观理论与微观生物学结合发展的过程，在此基础上才能够进一步阐释中医药理论。将脾不散精、陈气具象化，剖析其生物学机制，有助于深化对中医理论的认识。将脾气散精与肠道微生态联系，探讨中医脾的病理生理机制，进而为从脾论治提供微生物学依据。陈气作为病理产物和致病因素，其由无形到有形的演变过程，结合炎症反应导致的血管内皮细胞损伤得到进一步阐述。通过探讨脉积病因病机并梳理其病变过程，认识到脾不散精与陈气在疾病早期形成中的病理作用，结合中医治未病的思想，发挥中医药在疾病早期的治疗作用，力求将脉积遏于无形，消于未成。

4 “健脾除陈”是防治糖尿病早期动脉粥样硬化的有效手段

4.1 健脾除陈为基本治则

糖尿病早期动脉粥样硬化始动环节为脾不散精，病理产物为陈气，治疗应消补并行，以健脾除陈为治则。程国彭于《医学心悟》中解释“消者，去其壅也”[21]，除陈以消脾不散精产生的痰浊、血瘀。《黄帝内经》中关于除陈气的记载为“治之以兰”，运用佩兰、泽兰等芳香类药物行气燥湿以醒脾化浊。临证可选用黄芪、人参、白术、山药、甘草、粳米行于中焦，以助脾散精。除陈可选用茯苓、陈皮、泽泻、薏苡仁、半夏、桔梗、蛤粉、浙贝母、苦杏仁等祛湿化痰，同时应辅以活血药如川芎、当归、丹参、赤芍早期通络。现代医家常用黄连、天花粉、黄芩、知母、柴胡，重视清热这一治则的应用，消除陈气生成的郁热。

4.2 痰瘀同治贯穿全程

痰浊血瘀既是病理产物又是致病因素，贯穿糖尿病动脉粥样硬化疾病全程。痰瘀对血脉的损伤随病情进展而变化，早期主要表现为血管内皮功能紊乱，中后期可见血管解剖损伤，应全程通络，依据损伤程度的不同分层选用活血化痰药。糖尿病动脉粥样硬化形成早期多运用丹参、桃仁、川芎、红花、延胡索等活血药物，缓解陈气积聚；陈气转化为脉积后，痰瘀形成有固定位置的癥积，运用鳖甲、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、水蛭等破血消癥虫类药，以达到消积稳斑的作用。

4.3 丸剂缓以治之

丸剂作为传统中药剂型，在经方剂型使用中占有重要地位，具有药效持久、缓攻缓补的优势。《汤液本草》总结李东垣用药心法：“丸者缓也，不能速去之”[22]，《金匮玉函经》记载：“丸能逐沉冷，破积聚，消诸坚癥”[23]，糖尿病动脉粥样硬化是慢性疾病，基于其病程长、病位深的特征，治疗中应运用丸剂缓以图治。结合脉积学说，本课题组提出运用癥瘕积聚代表方鳖甲煎丸治疗糖尿病动脉粥样硬化，鳖甲煎丸攻补兼施，善用虫药，缓图消积，适用于疾病特征为虚实结合、痰瘀互结、病势绵长的脉积。本研究组在前期动物实验研究中取得了一定进展，鳖甲煎丸能降低糖尿病动脉粥样硬化模型大鼠血清甘油三酯、C反应蛋白、肿瘤坏死因子、内皮素-1，升高血清一氧化氮、脂联素水平，抑制血管内皮基质金属蛋白酶9表达，起到保护内皮细胞、稳定斑块的作用[8,24]。

5 问题与展望

糖尿病动脉粥样硬化为慢性炎症疾病，致死、致残率较高，降糖、降脂等治疗不能完全逆转和阻止疾病进展。中医药在治疗糖尿病动脉粥样硬化方面经验丰富，临床有一定疗效，但缺少系统、深入的理论认识。本课题组前期提出脉积学说，认为其核心病机为气血津液失常，病理产物为痰浊、瘀血。本文在此基础上，提出疾病始动环节为脾不散精，陈气为早期病理产物，与肠道微生态紊乱、血管内皮损伤等现代医学发病机制结合，加深对中医病因病机的理解。将脉积病变过程分期，早期主要病理因素为陈气，病变表现为动脉内膜功能紊乱，应重视早期干预在延缓或逆转疾病中的作用，治疗以健脾除陈为原则，痰瘀同治，减少陈气的生成，缓解炎症反应对血管内皮细胞造成的损伤。中晚期脉积形成应破血消癥，重视鳖甲煎丸等丸剂在动脉粥样硬化斑块治疗中的应用。脾不散精与肠道微生态、陈气与血管内皮细胞损伤之间具有相关性，但缺乏理论与理化指标之间的关联证据，需要更多的基础实验、临床研究加以证实，为中医药治疗有效性提供更多的现代医学依据，进而建立更完善的中医理论体系。