阿尔茨海默病及轻度认知障碍所致脑灰质体积及脑功能改变

俞元临，肖泽彬，张 桦，胡建平，邢 振，翁 强，曹代荣

(福建医科大学附属第一医院医学影像科，福建 福州 350005)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年痴呆最常见类型，以记忆、认知等功能进行性不可逆损伤为临床特点[1]。轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是介于生理性衰老和AD之间的状态，患者认知或记忆障碍程度较轻，未达痴呆临床诊断标准[2]。早期诊断AD和MCI对改善预后至关重要[2]。基于体素形态学测量(voxel-based morphometry, VBM)可通过提取分割并检测脑灰、白质体积而定量分析脑形态学异常[3]。静息态功能MRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)能有效地反映脑局部活动及脑功能连接特征，显示MCI及AD大脑细微功能改变[4]。本研究联合运用VBM及rs-fMRI观察MCI和AD患者全脑结构和功能变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1-12月福建医科大学附属第一医院经临床诊断的AD(AD组)、MCI(MCI组)患者各30例。纳入标准：①AD组符合美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所及阿尔茨海默病和相关疾病协会“可能AD”诊断标准与统计手册第4次修订版AD诊断标准[5]；MCI组符合Petersen的MCI诊断标准[6]；②认知功能减退持续≥6个月；③无MR检查禁忌证且能配合完成检查。排除标准：①血管性疾病；②重度抑郁；③脑肿瘤、帕金森病、脑炎、甲状腺功能异常等可致认知功能障碍疾病；④脑外伤；⑤精神病史者或先天精神发育迟缓。同时招募30名年龄、性别和受教育程度相匹配的健康老年人作为对照组(HC组)。MR检查前所有受试者进行简易精神状态检查(mini-mental state examination， MMSE)及蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment, MoCA)评分。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Skyra 3.0T MR仪，32通道颅脑线圈。嘱受检者扫描过程中闭眼、保持头部不动，以海绵固定其头部，棉花塞紧双耳。确定受检者无颅内血管性、占位性病变后，进行下列采集：①三维磁化强度预备梯度回波序列(3D-MPRAGE) T1加权像，TR 2 530 ms，TE 2.34 ms，FOV 256 mm×256 mm，层厚1 mm，Average 1，FA 9°，矩阵256×256，扫描时间4 min 26 s；②rs-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚4 mm，层数30，Average 1，FA 90°，矩阵86×86，扫描时间8 min 26 s。

1.3 数据后处理

1.3.1 VBM数据 采用Matlab(2014a)平台SPM 12及CAT12软件处理3D-MPRAGE数据。首先将DICOM格式图像转换成NIFTI格式，前联合为原点进行校正；应用CAT12软件的Segment功能对3D-MPRAGE图像进行分割，得到灰质、白质和脑脊液图像；将分割图像标准化至蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准空间，体素1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm；应用半高全宽(FWHM)为4 mm×4 mm×4 mm的平滑核进行空间平滑处理，获得脑灰质图。

1.3.2 rs-fMRI数据 采用Matlab(2014a)平台Dpabi软件。图像格式转换同VBM。删除前10个时间点数据，调整每层图像采集时间一致；以第15层图像为准，将各层头部调整至同一位置；若根据头部移动曲线平动≥3.0 mm或旋转≥3.0°，则将数据剔除；将T1WI配准至MNI标准空间；采用FWHM为4 mm×4 mm×4 mm的平滑核进行空间平滑；去除杂波，以频率0.01～0.10 Hz为滤波频段，去除高频信号、低频漂移及生理噪音的影响；将脑脊液、脑白质和头动参数作为干扰信号行回归处理；计算分数低频振幅(fractional amplitude of low frequency, fALFF)。

分别以左右侧颞上回为功能连接(functional connectivity, FC)种子点，提取该区域平均时间序列信号，行基于体素全脑时间序列相关分析，获得相关系数(r值)及各种子点FC图，之后对r值进行Fisherz-转换。

1.4 统计学分析 采用SPM12 2nd-level统计软件分析脑灰质图像，以单因素方差分析比较3组间脑灰质体积差异，以年龄、性别和颅内总体积作为协变量，校正其可能导致的差异；应用Dpabi统计工具箱分析fALFF和FC数据，将年龄、性别和平均头动参数作为协变量进行单因素方差分析；以P<0.01(FDR校正，cluster size>10)为差异有统计学意义，采用Dpabi Viewer显示结果；提取差异有统计学意义脑区的脑灰质体积、fALFF值，采用Bonferroni法对各种子点FC分析结果(相关系数z值)进一步进行两两比较。

表1 3组间临床资料比较

表2 VBM显示组间脑灰质体积差异有统计学意义的脑区

表3 3组间脑灰质体积两两比较(cm3，±s)

表3 3组间脑灰质体积两两比较(cm3，±s)

组别左侧颞上回左侧颞中回右侧颞中回左侧海马旁回右侧海马旁回AD组0.38±0.09*#0.36±0.09#0.38±0.09*#0.59±0.12#0.64±0.12#MCI组0.46±0.070.42±0.090.47±0.070.56±0.16*0.65±0.11*HC组0.50±0.030.49±0.080.50±0.030.74±0.120.77±0.10 注:*:与MCI组比较,P<0.05;#:与HC组比较,P<0.05

图1 3组间脑区灰质体积比较图 橙黄色区域为灰质体积差异有统计学意义的脑区

2 结果

AD组、MCI组及HC组年龄、性别、受教育年限差异均无统计学意义(P均>0.05)，MMSE及MoCA评分差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.1 VBM结果 3组间左侧颞上回、双侧颞中回及双侧海马旁回灰质体积差异有统计学意义，见图1及表2。两两比较，AD组左侧颞上回及右侧颞中回灰质体积较MCI组减低，左侧颞上回及双侧颞中回灰质体积较HC组减低，AD组和MCI组双侧海马旁回灰质体积较HC组减低(P均<0.05)，见表3。

2.2 fALFF结果 3组间左侧距状皮层、左侧尾状核、左侧中央后回、右侧颞上回、右侧顶上回、左侧中央前回、右侧楔前叶、右侧额中回及右侧中央后回fALFF值差异有统计学意义(P均<0.05)，见图2及表4。AD组右侧顶上回、楔前叶及中央后回fALFF值较MCI组减低(FDR校正后P均<0.01)，MCI组与HC组间上述脑区fALFF值差异无统计学意义(P均>0.05)，见表5。

2.3 FC结果 以左侧颞上回为种子点，3组间左侧颞下回及右侧枕下回FC差异均有统计学意义；以右侧颞上回为种子点，3组间左侧枕下回FC差异有统计学意义，见表6及图3。组间两两比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表6～7及图3。

图2 3组间脑区fALFF比较图 橙黄色区域为fALFF差异有统计学意义的脑区

表4 AD、MCI及HC组间fALFF差异有统计学意义的脑区

3 讨论

既往研究[7]显示，双侧颞叶内侧(如海马、杏仁核等)为AD发生病理变化的起始部位，表现为脑灰质萎缩。外侧颞叶(颞上回及颞中回)灰质萎缩可能是区分MCI与AD的重要影像学标志。本研究中，相比HC组，AD组颞叶灰质萎缩，而MCI组颞叶灰质体积未见明显改变；且除海马旁回外，AD组颞叶萎缩主要集中于颞上回及颞中回等听觉语言中枢，提示AD患者可能伴有听觉语言功能障碍。本研究未见海马、杏仁核等脑区体积组间明显差异，或与健康老年人、MCI及AD患者均可能发生内侧颞叶萎缩有关[8]；而本研究未对MCI患者进行亚型分析[9]，可能在一定程度上影响VBM结果。

HE等[10]分析正常对照组、MCI及AD患者fALFF，发现3组间额、颞、顶叶及皮层下区域fALFF值存在明显差异，AD组

表5 3组间fALFF值两两比较(±s)

表5 3组间fALFF值两两比较(±s)

组别左侧距状皮层左侧尾状核左侧中央后回右侧颞上回右侧顶上回左侧中央前回右侧楔前叶右侧额中回右侧中央后回AD组0.49±0.05*0.45±0.06*0.48±0.04*0.47±0.03*0.50±0.06*#0.49±0.05*0.50±0.05*#0.47±0.04*0.47±0.05*#MCI组0.54±0.08*0.46±0.07*0.52±0.08*0.51±0.06*0.55±0.080.52±0.05*0.56±0.070.49±0.06*0.52±0.06HC组0.59±0.050.53±0.060.57±0.070.55±0.030.60±0.060.60±0.060.60±0.060.55±0.050.55±0.06

注：*：与HC组比较，P<0.05；#：与MCI组比较，P<0.05

表6 AD、MCI及HC组间FC差异有统计学意义的脑区

表7 3组间各种子点FC结果两两比较(±s)

表7 3组间各种子点FC结果两两比较(±s)

组别以左侧颞上回为种子点左侧颞下回右侧枕下回以右侧颞上回为种子点左侧枕下回AD组0.52±0.19*#0.55±0.20*#0.57±0.23*MCI组0.32±0.20*0.34±0.17*0.35±0.15*HC组0.10±0.200.17±0.180.21±0.16

注：*：与HC组比较，P<0.05；#：与MCI组比较，P<0.05

图3 3组间脑区FC比较图 A.以左侧颞上回为种子点； B.以右侧颞上回为种子点 橙黄色区域为FC差异有统计学意义脑区

BAI等[14]以海马为种子点，发现AD患者海马与后扣带回FC减低，而前额叶皮层与海马及后扣带回FC增加；ALLEN等[15]亦发现AD患者海马与额、颞、顶、枕叶间FC减弱。基于既往文献[14-15]，本研究以双侧颞上回为种子点，发现AD组及MCI组左侧颞上回与左侧颞下回及右侧枕下回FC增强，而右侧颞上回与左侧枕下回FC增强，提示同侧颞叶与对侧枕叶可发生FC增强，与既往研究[14-15]一致，可能与不同颞叶皮层出现功能增强代偿有关[16-18]。枕叶负责处理语言、动作、感觉及视觉信息等[19]。本研究AD组颞上回-枕下回FC增强，以左侧颞上回为种子点，HC、MCI及AD组间左侧颞下回与右侧枕下回FC差异均有统计学意义，提示枕叶亦发生功能增强以代偿受损的颞叶功能，以左侧颞上回为种子点，FC有望为早期区分AD与MCI提供重要影像学依据。

综上所述，联合应用VBM及rs-fMRI技术可为早期诊断AD及MCI提供参考。AD及MCI可出现全脑广泛fALFF减低及同侧颞叶与对侧枕叶FC增强，AD同时伴有颞叶体积减小，而MCI患者脑灰质体积无显著改变。本研究的主要不足：①样本量少；②未对MCI进行亚型分析；③未分析不同模态影像学特征单独或联合诊断效能。