以心包积液为主多浆膜腔积液患者的病因学分布和临床特征分析

宋俊贤，李晓，李忠佑，宋婧，陈红

多浆膜腔积液作为临床常见和疑难疾病，是指两个或两个以上浆膜腔（心包腔、胸腔和腹腔）同时存在积液。由于多浆膜腔积液病因复杂，临床表现异质性大，给其鉴别诊断带来很大困难。此外，在多浆膜腔积液的临床诊疗中，恶性和非恶性积液的鉴别对后续治疗和预后评估具有重要意义。既往有研究对多浆膜腔积液的临床特征进行了分析[1-2]，但这些研究时间较为久远，样本量偏少，而且也缺乏对恶性和非恶性积液患者特点的分析。因此，目前迫切需要新的多浆膜腔积液患者临床特征数据，以更新对其的认识。

在多浆膜腔积液中，由于心包腔相对于胸腔、腹腔体积小，承受液体负荷能力低，以心包积液为主的患者需要警惕心包填塞的风险，是临床上必须高度重视的人群[3]。本研究纳入近些年来以心包积液为主的多浆膜腔积液患者，明确其病因分布，分析恶性和非恶性积液患者临床特征的差异，以提高该病的临床诊疗水平。

1 资料与方法

研究对象：连续收集2010 年1 月至2017 年12月于北京大学人民医院住院诊断为“心包积液”、“心包炎”、“心包填塞”、“多浆膜腔积液”、“心包积血”的患者共369 例。经排除多浆膜腔积液中未包含心包积液的患者20 例，以及未行超声心动图等检查明确积液是否存在和评价积液量者23 例，最终纳入326 例。并根据多浆膜腔积液是否为恶性肿瘤所致，分为恶性积液组和非恶性积液组。

资料收集：通过查阅电子病历，收集基本信息、临床表现、实验室检查、影像学检查和心包积液实验室检查。

病因诊断方法：（1）出院病案首页诊断；（2）病程及会诊意见中病因分析；（3）上述均无法明确则归为病因未明。以上诊断由两位高年资主治医师共同完成。

相关定义：（1）多浆膜腔积液：影像学检查[超声、X 线胸片、CT、MRI 和（或）正电子发射型计算机断层扫描显像（PET-CT）]提示除心包积液外，胸腔和（或）腹腔也存在积液；（2）心包积液病程：急性：<1 个月，亚急性：1～3 个月，慢性：＞3 个月；（3）心包积液量：在标准条件[4]下，超声心动图检测心外膜与壁层心包之间无回声区的舒张期末距离来定量：少量<10 mm，中量10～20 mm，大量＞20 mm；（4）Light 标准：积液蛋白水平与血清蛋白水平比值>0.5，积液乳酸脱氢酶水平与血清乳酸脱氢酶水平比值>0.6，积液乳酸脱氢酶水平大于血清乳酸脱氢酶正常值上限的2/3；满足上述3 个条件中的1 个，提示为渗出液。

统计学方法：应用IBM SPSS 22.0 软件进行分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U 检验；计数资料以例数（%）表示，组间比较采用卡方检验。以双侧检验P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征

326 例以心包积液为主的多浆膜腔积液患者中，男性145 例（44.5%），女性181 例（55.5%），中位年龄为62（46，78）岁。此外，有311 例（95.4%）合并胸腔积液，125 例（38.3%）合并腹腔积液，110 例（33.7%）同时合并胸腔和腹腔积液。

2.2 病因学分布

在326 例患者中，78 例（23.9%）病因不明；在病因明确患者中，常见病因依次为自身免疫性疾病（n=50，15.3%）、恶性肿瘤（n=47，14.4%）、心功能不全（n=37，11.3%）、结核（n=26，8.0%）和低白蛋白血症（n=17，5.2%）。根据多浆膜腔积液是否为恶性肿瘤所致，47 例纳入恶性积液组，279 例纳入非恶性积液组。在恶性积液组患者中，绝大多数为其他部位恶性肿瘤转移所致（n=46，97.9%），最常见恶性肿瘤依次为肺癌（n=19，41.3%）、乳腺癌（n=12，26.1%）和淋巴瘤（n=10，21.7%）；原发心脏恶性肿瘤所致十分少见（n=1，2.1%）。

2.3 恶性积液组和非恶性积液组患者的临床特征比较

2.3.1 两组患者基本临床特点的比较（表1）

与非恶性积液组患者相比，恶性积液组患者性别、年龄差异无统计学意义（P均＞0.05），但急性起病（48.9% vs.24.0%，P=0.003）、大量心包积液（68.1% vs.14.7%，P=0.000）和心包填塞（12.8% vs.1.1%，P=0.000）的比例明显升高。

2.3.2 两组患者血液实验室检查和影像学检查结果的比较（表2）

与非恶性积液组患者相比，恶性积液组患者C-反应蛋白水平[21.5（7.0,71.7）vs.11.1（4.0，38.1），P=0.026]、癌胚抗原（36.1% vs.15.1%，P=0.000）和细胞角蛋白-19 片段（38.3% vs.23.7%，P=0.034）升高的比例明显增加，但是血常规、生化、血沉、抗核抗体和其他肿瘤标志物差异无统计学意义。在影像学检查方面，恶性积液组患者CT 或PET-CT 阳性的比例较非恶性积液组患者明显增加（91.5% vs.0%，P=0.000）。

表1 两组患者基本临床特点的比较[例(%)]

表2 两组患者血液实验室检查和影像学检查结果的比较

2.3.2 两组患者的心包积液实验室检查结果比较（表3）

与非恶性积液组患者相比，恶性积液组患者血性积液比例（95.0% vs.47.1%，P=0.001）、总细胞数量[723 800（26 720，1 867 265）vs.26 542（263，1 213 804），P=0.028]、乳酸脱氢酶水平[895.80（336.20，3 100.90）vs.284.30（142.50，1 250.90），P=0.014]心包积液与血清乳酸脱氧酶水平的比值[2.98（1.45，8.13）vs.1.18（0.70，5.21）]、肿瘤标志物癌胚抗原[3.92（0.93，70.17）vs.0.70（0.55，1.36），P=0.001]、糖类 抗 原-199[23.08（9.16，47.85）vs.5.23（1.60，22.44），P=0.025]、细 胞 角 蛋 白-19 片 段[246.13（62.76，497.25）vs.64.78（16.39，96.24），P=0.002]和神经元特异度烯醇化酶[19.01（4.85，250.37）vs.5.64（1.50，64.68），P=0.043]水平明显升高，但积液蛋白水平（总蛋白、白蛋白和心包积液总蛋白与血清总蛋白的比值）、腺苷脱氨酶水平、Light 标准提示的渗出液比例和肿瘤标志物甲胎蛋白水平差异无统计学意义。

恶性积液组患者病理阳性及可疑阳性的比例较非恶性积液组患者明显升高（75.0% vs.0%，P=0.027），但是细胞病理学检查的敏感度仅为50.0%～75.0%。

表3 两组患者的心包积液实验室检查结果比较[中位数（P25，P75）]

3 讨论

随着疾病谱的变化和影像学的发展，越来越多的多浆膜腔积液患者在临床中被识别出来。目前认为，多浆膜腔积液可为孤立的疾病，也可为全身疾病的一部分，其包含的疾病谱较广。国内一项研究[1]对1994～2003 年的241 例多浆膜腔积液患者进行病因分析，其中11.6%的患者病因不明，在病因明确患者中最常见的原因为恶性肿瘤（32.8%），其次为自身免疫性疾病（13.3%）、结核（8.3%）、肝硬化（7.9%）和心功能不全（6.2%）。此外，国外一项纳入2003～2014 年共92 例多浆膜腔积液患者的研究[2]显示，有38%的患者病因不明，在病因明确患者中最常见的诊断是恶性肿瘤（30.4%），其次是感染性疾病（15.2%）和自身免疫性疾病（13.0%）。上述研究主要是针对全部多浆膜腔积液患者，并未单纯分析以心包积液为主的患者特点，而且时间距今较远，样本量小。本研究纳入近年来更大样本量的以心包积液为主的多浆膜腔积液患者，结果显示23.9%的患者病因不明，在病因明确患者中常见的原因分别是自身免疫性疾病（15.3%）、恶性肿瘤（14.4%）、心功能不全（11.3%）、结核（8.0%）和低白蛋白血症（5.2%）。由此可见，自身免疫性疾病、恶性肿瘤和心功能不全是不同类型多浆膜腔积液患者中主要的病因，除此之外少见病因包括结核和低白蛋白血症等，这些疾病是各种多浆膜腔积液患者临床鉴别诊断的重点考虑对象。

在多浆膜腔积液患者中，恶性积液患者不仅预后差，而且病因谱也比较广泛。基于本项研究和既往研究[5-6]，在以心包积液为主的恶性多浆膜腔积液患者中，最常见的肿瘤为肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等其他部位肿瘤转移所致，而心脏原发肿瘤十分少见，这一结果可为临床进一步寻找恶性积液患者病因提供参考。

为明确以心包积液为主的恶性多浆膜腔积液患者临床特征，本研究首先对比了恶性积液和非恶性积液患者的基本临床特点，结果显示恶性积液患者病情急、心包积液量大且易出现心包填塞。事实上，既往研究也表明恶性积液患者以大量心包积液为主，病情更重和急促[6-7]。这表明对于临床上出现的大量、急性和以心包积液为主的多浆膜腔积液患者，需充分重视和排查肿瘤因素，对疑似肿瘤性心包积液应积极进行心包穿刺，以明确诊断并避免心包填塞。

本研究还比较了恶性积液和非恶性积液患者在血液实验室检查方面的异同，结果发现除C-反应蛋白、癌胚抗原和细胞角蛋白-19 片段在恶性积液患者中明显高于非恶性积液患者之外，其他的血常规、生化、炎症指标、自身免疫指标和肿瘤标志物二者无明显差异。由于C-反应蛋白是非特异的炎症标志物，而癌胚抗原和细胞角蛋白-19 片段尽管在恶性肿瘤中具有一定的特异度，但本研究中仅有不到40%的恶性积液患者这两个标志物升高。相反，影像学检查分析显示，恶性积液患者有超过90%为CT 或PET-CT 阳性。这些结果表明，在恶性和非恶性积液鉴别中，影像学检查具有重要作用，而血液实验室检查的作用有限。

在对恶性积液和非恶性积液患者心包积液实验室检查结果进行比较发现，恶性肿瘤所致积液绝大多为血性，而且细胞总数、乳酸脱氢酶和多个肿瘤标志物水平明显升高，这一结果同国外既往研究[6]类似，这提示心包积液的性状、细胞数量、乳酸脱氢酶和肿瘤标志物可以作为鉴别恶性和非恶性积液的重要依据。此外，Light 标准作为鉴别渗出液和漏出液的主要指标，本研究发现恶性和非恶性积液患者的心包积液根据Light 标准均提示为渗出液，这表明Light 标准提示的渗出液在鉴别恶性和非恶性积液中无明显作用。事实上，既往研究也发现Light标准无法区分心包积液病因，而且尚未找到有效的截断值用于病因诊断[8]。

细胞病理检查是诊断恶性心包积液的“金标准”，但其阳性率低。本研究中心包积液细胞病理检查的敏感度为50%～70%。既往有报道显示[6,9]，心包积液细胞病理检查特异度高，但敏感度波动大（30%～90%）。因此，临床中即使病理学检查中未见肿瘤细胞，亦不能轻易除外恶性心包积液的可能性，需要多次病理送检，以提高诊断灵敏度。

本研究局限性如下：（1）单中心回顾性研究，不可避免地存在选择性偏倚；（2）由于非恶性积液患者心包积液量偏少、位置不合适或者患者拒绝，心包穿刺检查的比例偏低。

综上所述，本研究发现在以心包积液为主的多浆膜腔积液患者中，除约1/4 病因未明之外，在病因明确患者中，常见的原因主要为自身免疫性疾病、恶性肿瘤和心功能不全。恶性积液患者通常起病急、病情重和易恶化，CT 或PET-CT 以及心包积液实验室检查在恶性与非恶性积液的鉴别中具有重要作用。基于上述病因分布和临床特征的分析，可为以心包积液为主多浆膜腔积液患者的病因与恶性和非恶性积液的鉴别诊断提供重要线索，从而提高这类常见和疑难疾病的临床诊治水平。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突