查尔酮衍生物DL32对脂多糖诱导的大鼠急性肺损伤的影响

董利利 汤昱 李敏 陈超辉 王静 张亚利 张磊

急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）是机体在各种致伤因素（如严重感染、休克、创伤等）作用下，肺内大量炎症细胞浸润和渗出、肺泡上皮细胞及肺泡毛细血管内皮屏障损伤造成的非心源性肺水肿，进而出现进行性低氧血症和呼吸困难等症状[1，2]。ALI/ARDS是临床常见的急危重症，发病急骤，尽管呼吸支持技术不断进步、对分子机制了解逐步深入，病死率仍高达35%～46%[1，3]，且对本病目前尚无特异的治疗方法，因此，探索新型药物防治ALI/ARDS是临床治疗的迫切需要。

细菌感染是ALI/ARDS 最常见的致病因素，其中又以革兰阴性细菌内毒素为主导，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是内毒素的主要活性成分，采用气管注射LPS是目前常用的制备ALI/ARDS 动物模型的方法且已经广泛应用于ALI 发病机理和药物防治等临床前研究[4]。

在生物体内，LPS 首先被LPS 结合蛋白（LPS binding protein，LBP）识别并形成复合物，然后在辅助蛋白CD14 的帮助下转运至细胞表面与Toll 样受体4（TLR4）和髓样分化蛋白2（Myeloid differentiated protein，MD-2）组成复合物，从而激活TLR4 依赖的炎症信号通路[5，6]。在LPS 的识别和TLR4 跨膜信号转导过程中，MD-2 起着至关重要的作用[5]。MD-2 含有一个容纳LPS 中脂质A 的疏水性口袋，LPS 一旦侵入，TLR4/MD-2复合物受体将迅速发生二聚化形成TLR4-MD-2-LPS 复合物，招募髓样分化因子88（Myeloid differentiation factor，MyD88）以启动炎症信号通路，导致炎症级联反应，促进炎症因子的释放和表达[6]，如TNF-α、IL-6、 IL-1β 和COX-2 等均在ALI/ARDS 病程进展中起重要作用[7]。

研究发现，MD-2 基因敲除的大鼠对LPS 无反应且能耐受LPS诱导的脓毒性休克[8]。目前，与MD-2 直接结合并抑制其活性的天然产物有JSH、姜黄素、黄腐酚和异黄腐酚、葛杜宁等[9]，均含有查尔酮类似结构。……