转移性黑色素瘤靶向和免疫治疗研究进展

韩利民综述，赵海龙审校

0 引 言

黑色素瘤是一种由皮肤和其他器官的黑色素细胞产生的恶性肿瘤，具有极强的侵袭性和转移性，全球每年新发黑色素瘤约232 100例，约55 500例因该病致死；其中我国每年新增黑色素瘤约6700例，死亡人数高达3200例[1-2]。早期黑色素瘤可通过手术切除治疗，然而转移性黑色素瘤已发生其他器官转移，无法进行手术切除，其5年生存率仅为5%～10%[3]。2011年，美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)首次批准易普利姆玛(Ipilimumab)用于转移性黑色素瘤的临床治疗[4]。至今FDA先后批准9种药物应用于转移性黑色素瘤的临床治疗，主要分为两种治疗机制：靶向丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路的小分子抑制剂(靶向治疗)，以及阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和程序化细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)的生物性单克隆抗体(免疫治疗)。虽然以上药物的临床治疗效果优于传统放化疗法，但仍存在一些局限性[5]。因此，本文将从转移性黑色素瘤药物及作用机制、临床效果和局限性进行以下综述，并探讨不同药物联合应用的前景。

1 转移性黑色素瘤靶向和免疫治疗药物概述

转移性黑色素瘤具有恶性程度高、预后差、致死率高等特点，虽然现阶段国内外针对转移性黑色素瘤的治疗方法尚有限，但个体化靶向治疗和免疫治疗仍是治疗转移性黑色素瘤的重要手段[6]。目前靶向治疗方面的药物有6种，均为针对MAPK级联信号通路[即小GTP结合蛋白(RAS)-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RAF)-丝裂原活化蛋白激酶/激酶(MEK)-细胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)]的小分子药物，分别是维莫非尼、达拉非尼、曲美替尼、考比替尼、康奈菲尼和比美替尼[7-11]。……