cGAS-STING通路的调控机制及其相关药物研究进展

张旭飞，吴秀文综述，任建安审校

0 引 言

病原微生物感染宿主释放的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和细胞损伤释放的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)一直是固有免疫研究中的热点[1-2]。模式识别受体(pattern-recognition receptors，PRRs)是固有免疫中不可或缺的成分，可识别PAMPs和DAMPs，激活固有免疫，诱导炎症因子或趋化因子的分泌，故PRRs在监测病原微生物的入侵和组织细胞的损伤中起到关键作用[3]。早期的研究已对细胞表面的PRRs进行了详细阐述。然而，近年来细胞内PRRs在病原微生物识别系统中的作用越来越受到重视。

鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)、干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)均是细胞内PRRs。cGAS可识别并结合细胞质内的双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)，激活状态的cGAS可将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)和三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)合成2′3′-环化鸟苷酸-腺苷酸(cyclic GMP-AMP，cGAMP)。2′3′-cGAMP可直接激活内质网上的STING蛋白，STING激活后由内质网向高尔基体上转移[4]。激活的STING在高尔基体上招募并激活TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1，TBK-1)。一方面，TBK-1可直接激活NF-κB信号通路，诱导炎症因子的产生；另一方面，TBK-1招募并磷酸化下游干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3，IRF3)，磷酸化的IRF3可入核启动干扰素相关基因的表达，促进Ⅰ型干扰素的合成，从而增强免疫反应[5]，见图1。此外，cGAS-STING通路还参与调控细胞代谢、自噬、死亡，在肠道炎症、非酒精性脂肪肝、胰腺、肾纤维化等损伤中发挥着作用[6]。故调控cGAS-STING通路对于组织细胞内稳态的维持、相关疾病的治疗具有重要意义。本文针对cGAS-STING通路中各环节的干预机制及相关药物作一综述。

图 1 STING通路及其调控机制和药物

1 cGAS的调控

cGAS是细胞质内dsDNA的感受器，cGAS与dsDNA结合后，cGAS催化位点的构象由无序变为有序。……