诱导细胞焦亡抑制恶性肿瘤的新策略研究进展

朱潇雨，李杰

0 引言

1 细胞焦亡机制

细胞焦亡目前较为确定的有两条途径，即经典细胞焦亡途径和非经典焦亡途径。经典细胞焦亡途径主要为：炎性小体→（激活）Caspase-1→（切断）Gasdermin D蛋白（GSDMD）→（N端诱导）细胞焦亡。其中炎性小体包含有Caspase-1前体（Pro-Caspase-1）、模式识别受体（NLR家族（NOD-like receptors,NLRs）、黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2,AIM2）与Pyrin等及凋亡相关斑点样蛋白（ASC）。Caspase-1是经典细胞焦亡中最具特点的部分，在非经典途径探索出来之前一直被认为是细胞焦亡所必需的。Caspase家族成员较多，熟知的Caspase-3可以诱导细胞凋亡，Caspase-1可以参与炎性反应诱导细胞焦亡[2]。GSDMD是2015年发现的与炎性Caspase相关的底物蛋白[3]，其被Caspase-1切断后形成N端和C端，N端可以引起细胞焦亡，C端可以与N端结合抑制焦亡。非经典细胞焦亡途径主要为：细菌脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）→（结合）Cspase-4、Caspase-5和Caspase-11→（切断）GSDMD→（N端诱导）细胞焦亡。2014年研究人员确认LPS可以直接通过结合Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11来诱导细胞焦亡，无需Caspase-1，因而被称为非经典细胞焦亡途径[4]，见图1。目前有研究也探索出细胞膜半通道蛋白Pannexin-1可开放自身通道参与到非经典途径中[5]。

2 肿瘤与细胞焦亡的关系

肿瘤发病原因较为复杂，但炎性反应可能是其相关因素，如长期慢性炎性反应可以导致局部组织异型增生从而发生癌变。目前研究发现肿瘤细胞中也可以存在炎性小体，并且这些小体有促进和抑制肿瘤生长的双重作用[6-7]。由于炎性小体是引导Caspase-1进行细胞焦亡的关键分子，这可能是肿瘤细胞与焦亡关联的重要节点。不同的肿瘤涉及的炎性小体不尽相同，如NLRP3在肿瘤细胞中广泛存在[8]，与之相关的肿瘤有鼻咽癌[6]、结直肠癌[9]、肺腺癌[10]等。……