18F-PSMA 联合18F-FDG 双核素PET/MR 显像对前列腺癌术前评估的临床价值

陈肖癑，戴 军，程 然，黄新韵，屈 骞，海汪溪，孟宏平，李 彪，胡佳佳

（上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025）

前列腺癌属于全球范围内男性发病率第二高的恶性肿瘤，据统计2020 年新发病率约占全球恶性肿瘤的7.3%[1]。随着生活方式的改变及人口老龄化趋势，近年来我国男性前列腺癌的发病率也逐年上升，且发现时往往偏晚期，虽然发病率远低于西方国家，但死亡患者占全球比例却远超之[2]。早期诊断以及选择合适的治疗方式，有利于改善前列腺癌患者的生活质量和预后。前列腺特异抗原（PSA）检测的普及有利于前列腺癌的早期发现及根治性治疗后的复发监测，但诊断特异性不高[3]，也无法定位及TNM分期。Gleason 分级（Gleason Grading，GG）是临床最常用的前列腺癌组织学分级方法，与肿瘤生物学行为和预后关联良好，分级越高，Gleason 评分（Gleason Score，GS）越高，肿瘤分化越差，患者预后越差[4]。GS的获得需要通过有创检查或手术，而临床上前列腺病灶穿刺的肿瘤检测率只有20%～60%[5]，手术切除也须在确诊前列腺癌的前提下进行，因此，任何影响穿刺结果的因素均将直接影响前列腺占位患者的下一步治疗方案。

18F-FDG PET/CT 是临床应用最广泛的进行肿瘤分期、疗效评估、复发监测及预后预测的影像学检查方法[6-7]，但对前列腺癌原发病灶的检出价值有限[8-9]。近年来研究发现，前列腺特异膜抗原（PSMA）在前列腺癌肿组织及其转移灶中表达明显升高，利用放射性核素68Ga 或18F 标记PSMA 的抑制剂，可用于前列腺癌原发灶及转移灶的PET 特异显像，虽然目前尚处于临床试验阶段，但已显示出重要的临床应用价值[10]。但是，部分非肿瘤病灶也存在68Ga 或18FPSMA 的摄取[11]。MR 可以提供更多软组织病变及骨病变的解剖结构细节[12-13]，联合应用有利于诊断，一体机PET/MR 真正实现扫描时同机融合，将代谢图像与解剖图像完全匹配，利于深部小病灶的检出[14]。目前尚无研究分析18F-FDG 联合68Ga 或18F 标记PSMA 双核素PET/MR 显像在前列腺癌诊断、分级、分期中的价值。本研究将进行18F-FDG 与18F-PSMA双核素PET/MR 显像比较研究，评价可能的增益价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性分析2019 年6 月—2021 年8 月于上海交通大学医学院附属瑞金医院核医学科同期进行18F-FDG PET/MR 及18F-PSMA PET/MR 全身检查的58 例患者。纳入标准：检查前病理学明确诊断为前列腺癌；无明显诱因下出现PSA 升高的可疑患者，虽然检查时尚未经病理确诊，但后期随访得到穿刺或手术病理结果；相关临床资料完整；两种成像时间间隔不超过2 周且两种检查间期未行前列腺癌相关治疗。排除标准：前列腺病灶系其他肿瘤的转移灶。最终纳入本研究共33 例患者，年龄49～87 岁，平均（68.0±10.3）岁，中位年龄68 岁。本研究已通过上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审查。所有患者在进行全身显像前均签署了知情同意书。

1.2 检查方法

1.2.118F-PSMA 和18F-FDG 显像剂

18F-PSMA-1007 制备方法同之前Cardinale 课题组已发表文献[15]，放化纯度＞95%。18F-FDG 由上海原子科兴药业有限公司提供，放化纯度＞95%。

1.2.218F-PSMA 和18F-FDG PET/MR 显像及图像判读

进行18F-PSMA PET/MR 显像前无需空腹，静脉注射18F-PSMA 3.7 MBq/kg，注射后保持60～90 min静止休息，然后进行全身18F-PSMA PET/MR 显像。进行18F-FDG PET/MR 显像前患者空腹4～6 h，在血糖不超过8.3 mmol/L 的前提下，静脉注射18F-FDG 2～4 MBq/kg，注射后保持50 min 静止休息，然后进行全身18F-FDG PET/MR 显像。

均采用西门子Biograph mMR 全身PET/MR 成像系统，扫描范围为颅顶至大腿中部共5 床位，每个床位5 min，共采集25 min/人。MR 序列包括：横轴位容积式内插值法体部检查（Volumetric interpolated body examination，VIBE）T1加权序列（T1-weighted imaging，T1WI）；横轴位半傅里叶采集单次激发快速自旋回波（Half-fourior acquisition single-shot turbo spin echo，HASTE）T2加权序列（T2-weighted imaging，T2WI）；横轴位扩散加权成像（Diffusion weighted image，DWI）。扫描过程中患者保持平静呼吸，尽量减少移动。

所有图像均用西门子自带专业软件（Syngovia version VB 10，西门子）进行分析，由两位高年资核医学科医师独立完成读片，当诊断意见发生分歧时，则由第三人加入集体阅片给出最后诊断。

1.3 统计学处理

采用GraphPad PRISM Version 5.01 软件分析数据，平均数以均数±标准差（）表示。符合正态分布的两组数据采用非配对t 检验进行比较，不符合正态分布的数据采用Welch’s 校正非配对t 检验进行比较，比较三组方差不齐性数据均值采用Kruskal-Wallis 检验进行分析，χ2检验分析组间构成比的差异。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

本研究33 例患者在检查前均未进行前列腺癌内分泌及手术治疗，最终确诊为前列腺癌的有26 例（前列腺癌组），其中前列腺腺泡腺癌合并导管腺癌及导管内癌1 例，前列腺导管内癌1 例，其余24 例均为腺泡腺癌，随访无前列腺癌证据的有7 例（非前列腺癌组）（表1）。两组平均年龄分别为（68.4±10.2）岁（49～85 岁）和（66.3±11.5）岁（53～87 岁）（P=0.634 4），无统计学差异（图1a），中位年龄分别为69 岁和63岁。两组血清总PSA 分别为（50.78±75.57）ng/mL（5.00～246.90 ng/mL）和（9.74±8.16）ng/mL（1.53～14.46 ng/mL）（P=0.011 5），有明显统计学差异（图1c），中位值分别为20.19 ng/mL 和7.30 ng/mL，说明前列腺癌患者的血清总PSA 相对于非前列腺癌患者明显增高，但前者变化差异较大，一部分前列腺癌患者的血清总PSA 与非前列腺癌患者相当，血清总PSA 较低的前列腺癌患者需要依靠其他检查手段明确诊断。

26 例确诊的患者中，19 例前列腺癌原发病灶获得GS，其中GS 为6 分有1 例，7 分9 例，8 分2 例，9分7 例（表1）。临床上GS 为2～4 分为高分化癌，5～7分为中分化癌，8～10 分为低分化癌[4]。因此本研究以GS 为7 分为界，分为中分化癌组（中GS 组）10 例和低分化癌组（高GS 组）9 例进行比较研究。中GS 组与高GS 组的平均年龄分别为（69.6±9.4）岁（52～85 岁）和（65.6±9.4）岁（49～77 岁）（P=0.362 6），无统计学差异（图1b），中位年龄分别为72 岁和67 岁。两组血清总PSA 分别为（14.98±8.56）ng/mL（6.11～29.19 ng/mL）和（98.15±103.80）ng/mL（8.58～246.90 ng/mL）（P=0.043 4），有统计学差异（图1d），中位值分别为11.99 ng/mL 和39.60 ng/mL。说明前列腺癌病灶分化程度与患者年龄没有关系，但分化越差，患者血清总PSA 更高，且低分化前列腺癌患者血清总PSA 的个体差异较大。另外，中GS 组与非癌组的血清总PSA比较无差别（P=0.225 2），只有高GS 组与非癌组血清总PSA 间差异有统计学意义（P=0.035 4）（图1d）。这说明血清总PSA 对鉴别中分化前列腺癌的价值有限。另有7 例未得到病理学评分结果（7/26），因显像后至根治术前接受内分泌治疗造成术后前列腺癌病理标本呈治疗后改变而无法评分，故确诊患者中只有73%的患者得到组织水平GS，从而进行肿瘤恶性程度分级。

图1 非前列腺癌与前列腺癌患者的年龄（图1a）和血清总PSA（图1c）比较，以及非前列腺癌与前列腺癌中GS 组（6～7 分）和高GS 组（8～9 分）的年龄（图1b）和血清总PSA（图1d）的分组比较。Figure 1.Comparison of age(Figure 1a) and serum total PSA levels(Figure 1c) between non-prostate cancer and prostate cancer patients,and comparison of age (Figure 1b) and serum total PSA levels (Figure 1d) between non-prostate cancer and prostate cancer patients in middle GS group(6～7 points) and high GS group(8～9 points).

表1 临床资料汇总

2.2 18F-PSMA PET/MR 及18F-FDG PET/MR 诊断效能

18F-PSMA PET 检出了26 例前列腺癌患者的原发病灶，排除了5 例非前列腺癌患者，仍有2 例非前列腺癌病灶在18F-PSMA PET 图像上表现为摄取增高，这2 例随访均无肿瘤证据，但患者血清总PSA高于正常值，分别为14.18 ng/mL 和23.97 ng/mL。18FFDG PET 仅能检出13 例前列腺癌原发病灶，另13例原发灶对18F-FDG 摄取不高，排除了4 例非前列腺癌患者，另有3 例非前列腺癌病灶在18F-FDG PET 图像上表现为摄取增高，1 例病理证实为脓肿，另2 例随访无肿瘤证据，但血清总PSA 高于正常值，分别为14.18 ng/mL 和23.97 ng/mL（18F-PSMA PET 亦为假阳性）。MR 在平扫条件下，能鉴别出24例前列腺癌原发病灶，另2 例MR 未检出，排除了2例非前列腺癌病灶，仍有5 例非前列腺癌病灶被判读为疑似肿瘤病灶，包括18F-PSMA PET 的1 例假阳性、18F-FDG PET 的2 例假阳性以及双核素检测均为假阳性的1 例，另还有1 例仅平扫MR 判断可疑，但随访无肿瘤证据，血清总PSA 为1.528 ng/mL。由于18F-PSMA PET 的高灵敏度和高特异性，联合MR 后在诊断效能上并没有更大的改善，但是MR 为18FPSMA PET 提供了更可靠的解剖及定位信息。而18F-FDG PET/MR 由于MR 的诊断优势，提高了其阳性病灶的检出率，共有24 例前列腺癌原发病灶被检出，但仍有2 例漏诊，且MR 仍未能排除18F-FDG PET 的3 例假阳性。18F-PSMA 联合18F-FDG 双核素PET/MR 多模态成像，除了能检出26 例阳性病灶，还能排除6 例阴性病灶，具有更高的诊断效能（表2）。

表2 18F-PSMA PET、18F-FDG PET、MR、18F-PSMA PET/MR、18F-FDG PET/MR 以及联合显像对前列腺占位的良恶性鉴别的诊断效能比较

与非前列腺癌病灶相比，中GS 组病灶的SUVmax 明显增高（11.57±5.27 vs.3.04±2.67，P=0.001 4），高GS 组病灶的SUVmax 较非癌组及中GS 组病灶均明显增高（32.86±22.44 vs.3.04±2.67，P=0.004 2；32.86±22.44 vs.11.57±5.27，P=0.024 0），具有显著统计学差异（表3，图2）。这说明18F-PSMA PET/MR除了具有优异的癌肿检出率外，图像中病灶的放射性摄取程度还能反映癌肿的恶性程度。

图2 18F-PSMA PET/MR 成像中，非前列腺癌组、前列腺癌中GS 组（6～7 分）和高GS 组（8～9 分）前列腺病灶SUVmax 的分组比较。Figure 2.Comparison of prostate lesion’s SUVmax values of non-prostate cancer,middle GS group (6～7 points) and high GS group(8～9 points) in 18F-PSMA PET/MR images.

表3 非前列腺癌组、前列腺癌中GS 组（6～7 分）和高GS 组（8～9 分）前列腺病灶18F-PSMA PET/MR SUVmax 的分组比较

在术前分期方面，26 例确诊的前列腺癌患者中，18F-PSMA PET 检出8 例发生淋巴结转移，另2例疑似转移淋巴结经病理证实为反应性增生，为假阳性。18F-FDG PET 检出7 例发生淋巴结转移，另1例反应性增生的淋巴结存在18F-FDG 摄取增高，为假阳性。MR 检出8 例发生淋巴结转移，另1 例反应性增生的淋巴结在MR 上也呈假阳性表现。对于骨转移患者，18F-PSMA PET 检出11 例，18F-FDG PET只检出其中5 例，MR 发现其中6 例，另有1 例MR疑似骨转移的病例在18F-PSMA PET 和18F-FDG PET 上均无明显阳性表现，考虑为MR 假阳性。18FPSMA PET/MR 对淋巴结转移及骨转移的检出结果与18F-PSMA PET 相当。18F-FDG PET/MR 由于MR 提供了清晰的解剖定位及丰富的参数，对转移淋巴结及骨转移灶的检出效能明显优于18F-FDG PET。

2.3 18F-PSMA 联合18F-FDG 双核素PET/MR 显像的优势

为了进一步研究双核素显像的优势，我们比较了18F-PSMA PET/MR 和18F-FDG PET/MR 图像，发现在26 例确诊前列腺癌病例中，18F-FDG PET/MR检出的12 例前列腺癌灶与18F-PSMA PET/MR 图像一致，说明这12 例原发癌灶表现为18F-PSMA 和18F-FDG 双摄取，我们命名为双阳组，另外14 例原发癌灶只摄取18F-PSMA，而不摄取18F-FDG，归为单阳组。高GS 组前列腺癌灶双核素显像阳性的比例更高，占55.6%（5/9）；而中GS 组双阳性的比例只有40%（4/10）。说明18F-FDG 联合18F-PSMA PET/MR 检出的前列腺癌灶可能与GS 的高低存在相关性，双核素均摄取的前列腺癌灶恶性程度可能更高。虽然随着原发癌灶的恶性程度增高，对18F-PSMA 摄取增加，但不管是中GS 组还是高GS 组，单阳和双阳两组癌灶对18F-PSMA 摄取无明显差异（P=0.429 3和P=0.998 1）（图3a，3b）。随着原发癌灶的恶性程度增高，患者血清总PSA 增高，但单阳和双阳两组间基本相似（P=0.601 2 和P=0.778 3）（图3c，3d）。

图3 不同GS 组中单阳组和双阳组的前列腺癌灶18F-PSMA PET/MR 图像中的SUVmax值及患者血清总PSA 的比较。Figure 3. Comparison of SUVmax values of prostate cancer foci in 18F-PSMA PET/MR images and serum total PSA levels in mono-positive and dual-positive groups in different GS groups.

为了验证双核素显像阳性的前列腺癌灶是否与转移发生具有相关性，我们将26 例前列腺癌确诊病例细分为无转移、单纯淋巴结转移、单纯骨转移和多发转移，比较单阳组和双阳组中合并转移的例数（表4）。26 例确诊患者中，13 例无转移，单阳组7 例，双阳组6 例；13 例发生转移，单阳组6 例，双阳组7例。双阳表现与是否发生转移无明显相关性（P=0.153 8），可能与病例数太少有关。进一步分析，单纯淋巴结转移3 例，前列腺癌灶表现为18F-FDG 及18F-PSMA 双摄取；单纯骨转移5 例，癌灶仅表现为18F-PSMA 摄取；淋巴结合并骨转移5 例，癌灶仅表现为18F-PSMA 摄取1 例，其余4 例均表现为18FFDG 及18F-PSMA 双摄取。与无转移的13 例进行卡方检验，差别具有统计学意义（P=0.019 6），说明转移发生形式与病灶双阳表现之间存在相关性，相对于骨转移，前列腺癌灶双核素显像阳性的患者可能更容易发生淋巴结转移，或淋巴结合并骨转移。发生转移的原发癌灶较无转移的癌灶对18F-PSMA 摄取增加，虽然转移组中双阳性原发癌灶对18F-PSMA 的摄取较单阳组略高（图4b），但没有明显统计学差异（P=0.398 5），无转移的单阳和双阳两组间的SUVmax值基本相似（P=0.721 9）（图4a），各组血清总PSA 亦基本相似（P=0.507 4 和P=0.912 0）（图4c，4d）。

表4 18F-PSMA 联合18F-FDG 双核素PET/MR 显像前列腺癌原发灶单阳组和双阳组中转移亚类分布的比较

1 例长期血清总PSA 升高（14.46 ng/mL）患者2次行前列腺12 点法穿刺未发现癌细胞，遂行18FPSMA PET/MR 检查，MR 在前列腺左侧中央带上部边缘发现结节灶，18F-PSMA 放射性摄取增高，SUVmax 约为8.63，但18F-FDG PET/MR 未显示该病灶代谢增高（图5），之后再次针对该结节进行穿刺检查，仍未找到癌细胞，临床考虑为前列腺增生结节。另1 例虽然前列腺病灶为腺泡腺癌，并且GS 为9分，18F-PSMA PET/MR 发现数枚淋巴结放射性摄取增高，SUVmax 约为9.68，但18F-FDG PET/MR 无明显代谢增高，最后针对其中1 枚淋巴结行超声引导下穿刺活检，病理考虑为反应性增生。这说明18FFDG PET/MR 显像也可帮助鉴别18F-PSMA PET/MR 假阳性病灶。

图5 18F-PSMA PET/MR 及18F-FDG PET/MR 全身显像。男，69 岁，血清总PSA 升高十余年，有前列腺增生病史。2019 年1 月及2019 年12 月行前列腺12 点法穿刺，未发现癌细胞。2020 年9 月16 日复查血清总PSA 为14.46 ng/mL。故行全身18F-PSMA PET/MR（图5a～5g）及18FFDG PET/MR（图5h～5n）检查，发现前列腺左侧中央带上部边缘局灶性放射性摄取增高灶，SUVmax 为8.63（红色箭头），T1WI 信号稍高，T2WI及DWI 信号未见明显异常。18F-FDG PET/MR 在相同部位未见到该结节代谢增高，SUVmax 约为1.6（黄色箭头）。检查后再次针对该结节行穿刺术，病理提示未见癌组织。Figure 5.Whole-body imaging of 18F-PSMA PET/MR and 18F-FDG PET/MR.A 69-year-old male had an elevated serum total PSA for more than 10 years and a history of prostatic hyperplasia.In January and December 2019,twice of prostate biopsies with 12-point method were performed,but no cancer cells were found.Serum total PSA was retested (14.46 ng/mL) on September 16,2020.Therefore,whole-body 18F-PSMA PET/MR(Figure 5a～5g) and 18F-FDG PET/MR(Figure 5h～5n) examinations were performed.Prostate foci of elevated radioactive uptake was found at the upper margin of the left central prostate band,with the SUVmax value 8.63(red arrow) and T1WI signal slightly higher.There were no obvious abnormalities observed on T2WI and DWI signal.However,18F-FDG PET/MR showed no metabolic increase of this nodule in the same area,with the SUVmax about 1.6 (yellow arrow).After imaging,this nodular biopsy was performed again,and no cancer tissue was found.

3 讨论

前列腺癌虽然是进展相对缓慢的男性恶性肿瘤，但由于该病起病隐匿、临床表现缺乏特异性，常与前列腺增生相混淆。虽然血清总PSA 筛查是早期发现前列腺癌的重要手段，但是诊断特异性不高[3]，且无法定位体内的肿瘤病灶。本研究分析了26 例确诊前列腺癌和7 例非前列腺癌患者的血清总PSA，发现虽然两组间均值存在统计学差异，但非前列腺癌患者的血清总PSA 与中分化前列腺癌患者没有差异，大样本统计亦证实在正常血清水平PSA（3.1～4.0 ng/mL）的受检者中前列腺癌的发病率可达25%[3]。说明即使是PSA 处于正常水平，也不能完全排除前列腺癌的可能，确诊只能依赖穿刺病理。然而，穿刺准确率与患者的配合度、穿刺者的经验及手法、组织切片制作质量息息相关，大部分患者多次穿刺仍无法最终确诊，自发现血清PSA 升高至确诊前列腺癌的这段等待期将明显加重患者的心理负担，影响其生活质量，且大部分患者往往在最终确诊时已发展至多发转移，失去根治性治疗的机会，预后差[2]。

近年来，68Ga 或18F 标记PSMA 进行全身PET显像，在前列腺癌的诊断、分期、指导治疗、疗效评估、复发监测方面体现了重要的临床价值[10]，MR 的多参数能够提供更丰富的病灶解剖信息[12-13]，利于定位及定性诊断[14]。本研究中18F-PSMA PET/MR 显像对前列腺癌检出的灵敏度为100%，特异性为71.43%，阳性预测值为92.86%，阴性预测值为100%，其诊断准确率可达93.94%。虽然目前尚无针对PSMA 摄取阳性部位靶向穿刺的报道，但是针对MR 可见异常病灶进行靶向穿刺，可以提高诊断阳性率[16]。另外，本研究及其他研究均证实，前列腺癌灶对18F-PSMA 的摄取值越高，GS 越高，可辅助临床分级[17]。由于是全身显像，一次检查即可显示原发及转移病灶的部位、数量，有助于临床分期并指导治疗。但是，18F-PSMA PET/MR 依然存在假阳性的情况[11]，例如淋巴结反应性增生、前列腺增生等。本研究中1例前列腺增生结节同样表现为18F-PSMA 摄取增高，但18F-FDG PET/MR 显像未见该结节代谢增高，可帮助鉴别18F-PSMA PET/MR 假阳性。另外，部分病理类型的前列腺癌存在18F-PSMA 摄取低或不摄取的情况，也需要结合18F-FDG PET/MR 或PET/CT检查[18]。

18F-FDG PET/CT 是临床应用最广泛的进行肿瘤分期、疗效评估、复发监测及预后预测的影像学检查方法[6-7]，但其对前列腺癌原发病灶的检出价值有限[8-9]，不仅是因为大部分分化较好的前列腺癌对18FFDG 摄取不高以及前列腺内尿道的本底干扰，而且CT 也无法提供前列腺软组织病灶的多参数信息。18F-FDG PET/MR 可优化18F-FDG PET 在前列腺癌中的诊断效能，灵敏度从50%提升至92.31%，阴性预测值从23.53%提升至66.67%，诊断准确度从51.52%提升至84.85%。与18F-PSMA PET/MR 联合显像，还能进一步优化其诊断效能，特异性达到85.71%，阳性预测值达96.30%，诊断准确度达96.97%。分析前列腺癌原发灶的18F-PSMA 和18FFDG 的摄取情况，发现原发灶的分化程度越差，对18F-PSMA 的摄取越高，且呈双阳性摄取的比例越高，这说明18F-PSMA 联合18F-FDG 双核素PET/MR显像可更好的预测癌肿分级。但不管是中分化还是高分化前列腺癌，单阳组和双阳组之间病灶摄取18F-PSMA 无明显差异。本研究发现，相对于骨转移，前列腺癌灶双核素显像阳性的患者可能更容易发生淋巴结转移，或淋巴结合并骨转移，也可能与18FFDG PET 对骨髓代谢增高的敏感度不高有关。发生转移的原发癌灶较无转移的癌灶对18F-PSMA 摄取增加，转移组中双阳显像的原发癌灶对18F-PSMA的摄取较单阳组略高，但差异不明显。无转移的单阳和双阳两组间的摄取水平相似。说明不管是根据肿瘤的分化程度还是根据是否发生转移进行分析，癌灶代谢高低对18F-PSMA 的摄取没有影响。另外，单阳组与双阳组在不同的分类分析中，两组间血清总PSA 亦变化相似，说明癌肿糖代谢高低与血清总PSA 变化关系不大。

由于本研究纳入可分析的数据不多，所以可能存在偏差，需要扩大样本量进一步分析。

18F 标记PSMA 进行全身PET/MR 显像，在前列腺癌诊断、分期等方面具有重要的临床价值，其SUVmax 的高低变化可预测GS 分级。联合18F-FDG PET/MR 显像，可检出18F-PSMA PET/MR 的假阳性病例，进一步优化18F-PSMA PET/MR 的诊断效能，从而提高其在肿瘤恶性程度分级中的预测能力、靶向穿刺及术前分期的准确度，缩短前列腺癌患者的诊断时间，指导临床诊疗。