68Ga-PSMA 与18F-FDG PET/CT 探测肾透明细胞癌的比较研究

邹思娟，管 维，宋 双，周见远，陈利星，王自强，朱冬灵，程思源，朱小华

（华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030）

肾细胞癌是泌尿系统三大恶性肿瘤之一，起源于肾小管上皮系统。我国的肾细胞癌发病率呈逐年上升趋势，部分地区年增长率超过9%。肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是肾细胞癌最常见的病理类型，约占肾细胞癌的70%～80%[1]，单发多见[2]，多呈膨胀性生长，双肾同时或多中心发生较少（少于5%）。由于肾癌起病隐匿，早期病变无明显症状，20%～30%的肾癌初诊时已发生肿瘤转移。同时，肾癌的术后复发率和转移率也较高，20%～40%的患者术后随访出现复发或转移[3]。转移性肾细胞癌预后差，5 年生存率仅为10%～20%。

外科手术是治疗肾癌的主要手段。影像学检查是术前诊断、分期和指导临床制定个体化精准治疗的重要工具[4]，也是探测术后肿瘤复发必不可少的手段。PET 显像无造影剂过敏及肾功能不良的检查禁忌。18F-FDG PET 显像已广泛应用于恶性肿瘤的诊断、TNM 分期、疗效评估与复发探测。然而，由于高分化ccRCC 表达葡萄糖转运蛋白（Glut）-1 较低，摄取18F-FDG 强度可与正常肾实质无明显差异，且18F-FDG 经肾脏代谢，肾集合系统背景高，使18FFDG PET 在ccRCC 中的应用受到了一定的限制[5]。既往研究报道18F-FDG PET 对非外生局限性ccRCC 易产生假阴性，18F-FDG 诊断原发ccRCC 的灵敏度约为50%。因此现有指南中暂不推荐18F-FDG PET 用于肾癌的常规诊断和随访，可将其选择性用于明确肾癌患者有无远处转移和评价系统治疗疗效[6]。

靶向前列腺特异膜抗原（Prostate specific membrane antigen，PSMA）PET 是无创可视化PSMA 高表达的先进的影像学技术，也是近年来国际临床医学领域研究的热点。PSMA 是一种Ⅱ型跨膜蛋白，主要在前列腺癌中显著高表达[7-8]。随着研究的拓展和深入，陆续有研究发现多种非前列腺肿瘤的新生血管中也存在PSMA 表达增加，包括肾癌、肝癌、甲状腺癌、脑肿瘤等及其转移灶[9]。PSMA 受体介导放射性核素治疗在这些阳性表达PSMA 的非前列腺癌中亦具有一定治疗的潜力。近些年有一些研究表明68Ga-PSMA PET/CT 在探测肾癌复发及转移方面具有良好的价值[10-12]，在术前诊断、邻近组织侵犯及转移灶探测方面也具有一定的潜力，但相关证据和病例数仍较少，国内的相关临床证据尚缺乏。本研究拟通过回顾性分析，比较68Ga-PSMA PET/CT 和18FFDG PET/CT 显像在ccRCC 术前和术后复发及转移中的探测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2018 年8 月—2020 年12 月在我院行68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT检查的ccRCC 患者15 例（初诊9 例，术后6 例）。纳入标准：患者68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT 检查时间间隔在1 周内；手术或穿刺病理确诊为ccRCC。排除标准：68Ga-PSMA-617 PET/CT 或18F-FDG PET/CT 检查前接受过局部或全身抗肿瘤治疗；影像或临床资料不完整。本研究通过华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会审核（批件号：TJ-IRB20190422）。

1.2 68Ga-PSMA-617 PET/CT 和18F-FDG PET/CT显像

PSMA-617 购自德国ABX 公司，68Ga-PSMA-617 采用德国ITG 公司自动化标记模块合成，放化纯度＞95%。患者经静脉注射68Ga-PSMA-617 1.8～2.2 MBq/kg，50～90 min 后行PET/CT 显像（美国GE Discovery 690 PET/CT），扫描范围从颅底到大腿中段，2 min/床位。CT 扫描参数：电压120 kV，电流120 mA，层厚3.8 mm。PET 图像经CT 数据衰减矫正后，用有序子集最大期望值迭代法（Ordered-subsets expectation maximization，OSEM）重建图像，获得全身CT、PET 及多轴向PET/CT 融合图像。

18F 由住友-10 医用回旋加速器生产，18F-FDG由标准模块自动合成，放化纯度＞95%。患者禁食6～8 h，空腹血糖＜11.1 mol/L，经静脉注射18F-FDG 3.7～5.6 MBq/kg，60～80 min 后行PET/CT 显像（美国GE Discovery 690 PET/CT），扫描范围从颅底到大腿中段，1.5 min/床位。CT 扫描参数及PET 重建参数同上。

1.3 影像分析

由两位受过68Ga-PSMA PET/CT 阅片培训的高年资核医学医师分析图像，意见不一致时讨论确定。采用视觉分析和感兴趣区（Region of interest，ROI）法行半定量分析。将患者全身病变分类为原发肿瘤、局部复发、静脉侵犯、肾上腺转移、淋巴结转移、肺转移、骨转移、肌肉转移和其它转移。①68Ga-PSMA PET/CT 肾脏局限性放射性摄取高于肝脏本底的病变判定为原发肿瘤，18F-FDG PET/CT 肾脏局限性放射性摄取高于纵隔血池本底的病变判定为原发肿瘤；②术后患者在肾窝或肾脏周围区域出现放射性摄取高于对侧腰大肌的病灶判定为局部复发；③静脉侵犯、肾上腺转移、淋巴结转移、肺转移、骨转移、肌肉转移和其它转移的判定标准均为相应区域病灶放射性摄取值高于周围正常组织本底。在68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 图像中勾画ROI，测量上述各类病灶的最大标准摄取值（Maximum standardize uptake value，SUVmax）。

1.4 统计学处理

采用IBM SPSS 19.0 统计软件分析数据。符合正态分布的计量数据采用均数±标准差（）表示，不符合正态分布的计量数据以中位数（四分位距）表示，组间比较采用两独立样本t 检验或非参数检验（Mann-Whitney U 检验）。以病理或随访结果为“标准”，计算68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT显像对ccRCC 原发灶、局部复发、静脉侵犯、肾上腺转移、淋巴结转移、骨转移、肺转移、肌肉转移和其它转移的阳性探测率。采用配对χ2检验比较两种诊断方法阳性探测率的差异。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入15 例肾ccRCC 患者（初诊9 例，术后6例）。男9 例，女6 例，年龄41～73 岁，平均（57.93±2.39）岁。9 例初诊ccRCC 患者（手术病理确诊6 例，穿刺病理确诊3 例），6 例手术病理T 分期（T2/3 期4 例，T1b 期2 例）。6 例术后患者（局部复发1 例经手术病理确诊，局部复发并多发转移2 例及余3 例转移由随访结果确诊），随访时间6 月～1 年。7 例淋巴结转移（3 例术前，4 例术后）在68Ga-PSMA PET/CT 上均为阳性（7/7），其中2 例在18F-FDG PET/CT上为阴性（5/7）。68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 还诊断了6 例肺转移（术前术后各3 例），2 例静脉侵犯（术前），4 例肾上腺转移（3 例术前，1 例术后），4例骨转移（术后），4 例肌肉转移（1 例术前，3 例术后）和1 例肝脏转移。

2.2 68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 显像探测阳性率

68Ga-PSMA PET/CT 对淋巴结转移的探测阳性率高于18F-FDG PET/CT（100% vs.87.5%），但差异无统计学意义（P=0.500）。68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 显像对ccRCC 原发肿瘤、局部复发、静脉侵犯、肾上腺转移、肺转移、肌肉转移、骨转移的探测阳性率均为100%，两种显像剂探测阳性率相同（表1）。

表1 两种显像剂对透明细胞肾癌阳性探测率比较

2.3 68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 显像病灶SUVmax 比较

ccRCC 原发肿瘤SUVmax 在68Ga-PSMA 和18FFDG PET/CT 上分别为17.16±13.05 和6.06±2.73，两者差异具有统计学意义（P=0.024）。局部复发SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分别为18.96±16.08 和5.70±4.25，差异具有统计学意义（P=0.049）。转移淋巴结（术前3 例，术后4 例）SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分别为15.14±13.38 和3.14±1.97，差异具有统计学意义（P=0.037）。骨转移病变（术后4 例）SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分别为13.67±4.88 和3.80±0.59，有显著统计学差异（P=0.007），骨转移的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高。肺转移结节（术前3 例，术后3 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分别为5.03±2.90 和3.28±2.45，无统计学差异（P=0.286）。肾上腺转移灶（术前3 例，术后1 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 上分别为11.27±7.06 和6.45±2.66，差异无统计学意义（P=0.248）。肌肉转移灶（术前1 例，术后2 例）的SUVmax 在68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT上分别为12.2±7.26 和3.80±0.36，无统计学差异（P=0.115）（表2）。静脉侵犯2 例，肝脏转移1 例，因例数少无法纳入统计。68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 术前及术后探测ccRCC 的典型病例图见图1～4。

表2 不同类别病灶对两种显像剂摄取的SUVmax 值比较

图1，2 男，69 岁，“右肾占位”初诊患者，68Ga-PSMA PET 和18F-FDG PET 冠状位图，右肾软组织肿块68Ga-PSMA PET 的SUVmax=38.6（图1），18F-FDG PET 的SUVmax=5.3（图2），腹腔镜下肾根治性切除术后病理：ccRCC（WHO/ ISUP 4 级，Furhmann 分级4级）。图3，4 男，72 岁，右肾ccRCC 切除术后13 年患者的68Ga-PSMA PET 和18F-FDG PET MIP 图像，全身广泛转移病灶（肝脏、纵隔、腹腔、腹膜后淋巴结、肺、左胸壁、胸骨及右侧下颌骨等），摄取68Ga-PSMA 的程度（图3）明显高于对应的18F-FDG（图4），68Ga-PSMA PET 靶本比值高。Figure 1,2.A 69 years old man with newly diagnosed mass in the right renal,68Ga PSMA PET and 18F-FDG PET coronal image,the tumor SUVmax was 38.6 (Figure 1) on 68Ga-PSMA PET and 5.3 on 18F-FDG PET (Figure 2) separately,pathology of laparoscopic radical nephrectomy confirmed renal clear cell carcinoma (WHO/ISUP grade 4,Furhmann 4).Figure 3,4. A 72 years old man who had undergone a resection of right ccRCC 13 years ago,68Ga-PSMA-PET and 18F-FDG PET MIP image revealed numerous foci of intense tracer uptake (metastases involved the liver,mediastinum,abdominal and retroperitoneal lymph nodes,lung,left chest wall,sternum and the right mandible).68Ga-PSMA PET(Figure 3) demonstrates higher activities than 18F-FDG(Figure 4) in these metastases,resulting in favorable tumor-to-background contrast.

3 讨论

近年来，癌症治疗领域的发展日新月异，成果卓著，恶性肿瘤的诊治全面进入精准化的分子时代。PET 是探测肿瘤原发灶及转移、无创评估患者全身肿瘤负荷的分子影像利器。PSMA 是一种Ⅱ型跨膜蛋白，除在前列腺癌中显著高表达外，其在正常肾近端小管、原发性和转移性ccRCC 的新生血管中也有阳性表达[5]。众所周知，基于PSMA 靶点的放射性核素诊疗一体化已经在前列腺癌中取得了巨大成功，推进了前列腺癌个体化精准诊疗的发展[13]。PSMA PET在ccRCC 探测中具有应用前景，还可能为ccRCC 提供新的延伸和补充治疗手段。

本研究结果显示，ccRCC 原发肿瘤、局部复发、淋巴结转移、骨转移灶的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高，对比18F-FDG PET 有统计学差异（P＜0.05）。这与既往的个案报道和小样本研究[14]结果大致相符，体现了受体-配体靶向分子成像的高特异性优势——摄取值高于以FDG 为代表的代谢型显像剂。对于较小的病灶，18F-FDG PET 易漏诊，在临床工作中判断小病灶性质也较为困难，病灶摄取值较高则靶本比值高，有利于全身小病灶的检出。在原发肿瘤的探测方面，本研究中原发肿瘤的探测未受到肾脏本底摄取68Ga-PSMA-617 的影响，这与既往研究存在一些差异，分析原因主要是因为本研究纳入的患者原发的肿瘤均呈典型外生性生长，T分期多数＞T2，肿瘤体积大，因此肿瘤与正常肾实质分界较清晰，受干扰小。但在临床工作中，仍应警惕体积较小的局限性内生型ccRCC 原发肿瘤的探测可能受到肾实质高摄取68Ga-PSMA 的掩盖。

此外，本研究中肺转移、肾上腺转移、肌肉转移病灶的SUVmax 在两种显像剂间比较无统计学差异（P＞0.05）。其中肺转移病灶的SUVmax 在两种显像剂间无明显差异与既往文献结果类似，分期可能的原因有：病例数量少，肺转移结节多较小（直径＜0.5 cm为多），转移性恶性肿瘤具有高度异质性[15]，肺转移灶PSMA 的表达可能较低甚至表达缺失。肾上腺及肌肉转移是ccRCC 临床常见的转移部位，虽然本研究的结果显示，肾上腺转移及肌肉转移病灶的SUVmax 在两种显像剂间无明显差异，但病例数太少可能是未达到统计学意义的主要原因，实质上在68Ga-PSMA PET 中已能观察到肾上腺转移及肌肉转移病灶的SUVmax 值高于18F-FDG PET 的良好趋势，随着应用的增多，未来可能逐渐显示出68Ga-PSMA PET 的潜在优势。本研究中静脉侵犯2 例，肝脏转移1 例，因例数少未纳入统计。肾癌的另一个主要特征是易侵犯肾静脉甚至下腔静脉，既往的研究对于静脉侵犯，18F-FDG 和68Ga-PSMA 孰优孰劣尚无定论，两者在此方面的价值仍有待进一步研究。

本研究中，68Ga-PSMA PET/CT 探测ccRCC 淋巴结转移的阳性率稍高于18F-FDG PET/CT（100%vs.87.5%），两种显像剂探测原发肿瘤、局部复发、静脉侵犯、肾上腺转移、肺转移、骨转移、肌肉转移和肝转移的阳性率均为100%。这说明PET/CT 是全身肿瘤负荷评估“名副其实”的分子影像利器，是助力肿瘤精准诊疗的重要辅助工具。对于小于1 cm 的淋巴结，68Ga-PSMA PET 的检出率稍高，18F-FDG PET存在2 例假阴性，原因可能是转移淋巴结对68Ga-PSMA 的摄取值高于18F-FDG，靶本比值高，从而提高了其在小淋巴结探测方面的灵敏度。

本研究的局限性是小样本、回顾性临床研究，病例数较少可能存在一定的统计学误差。未来仍需要大样本、多中心、前瞻性的研究进一步探索68Ga-PSMA 和18F-FDG PET/CT 显像对ccRCC 的应用价值。随着越来越多新的PET 示踪剂进入临床应用，如核素标记肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白（Fibroblast Activation Protein，FAP）抑制剂[16]，PET 可能会在揭示肾癌肿瘤生物学行为及肿瘤异质性方面发挥更大的作用，并有望借助放射性核素诊疗一体化平台，为ccRCC 提供新的补充治疗手段。

总之，本研究初步验证了68Ga-PSMA 和18FFDG PET/CT 显像对ccRCC 术前和术后复发及转移的探测价值相当。但ccRCC 原发肿瘤、局部复发、淋巴结转移、骨转移灶的SUVmax 在68Ga-PSMA PET/CT 上更高。68Ga-PSMA PET/CT 对ccRCC 显示出了良好的临床应用潜力。