侵袭性非霍奇金淋巴瘤与多发淋巴结转移癌18F-FDG PET/CT 淋巴结纹理特征比较

张加男，金志诚，于 瞡

（大连医科大学附属第二医院核医学科，辽宁 大连 116023）

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）是一组起源于淋巴结和（或）其他淋巴组织的具有高度异质性的恶性肿瘤，侵袭性NHL 恶性程度高、进展速度快、代谢旺盛，其受累淋巴结与转移癌性淋巴结具有相似的影像特征。由于两者的生物学特性、治疗方式及预后显著不同，鉴别诊断具有重要价值。18F-FDG PET/CT 显像提供的形态和代谢方面的信息有助于NHL 和多发淋巴结转移癌的鉴别，但有一定的重叠[1]。医学图像纹理分析给临床提供了许多肉眼无法识别的信息，可用于疾病诊断、病理学特征分析及预后评估等[2-5]。笔者回顾性分析了经病理确诊的59 例侵袭性NHL 和66 例多发淋巴结转移癌患者的淋巴结纹理参数，评估其对两者的鉴别诊断价值。

1 资料与方法

1.1 资料

回顾性连续收集2017 年7 月—2021 年6 月在本院接受18F-FDG PET/CT 检查的患者。纳入标准：①均经病理组织学检查确诊，确诊时间为PET/CT检查前或检查后1 月内；②患者在同一设备上行PET/CT 检查，显像前空腹血糖低于11.0 mmol/L，图像质量满足后处理要求。排除标准：①检查前接受过放疗、化疗等抗肿瘤治疗；②其他恶性肿瘤病史；③受累淋巴结所属区域其他疾病或手术史。

共59 例侵袭性NHL 患者及66 例多发淋巴结转移癌患者纳入研究。59 例（87 个淋巴结）侵袭性NHL 患者中，男27 例，女32 例，年龄26～84 岁，中位年龄64.0（56.0，67.0）岁，包括弥漫性大B 细胞淋巴瘤49 例，ⅢB 级滤泡性淋巴瘤3 例，ALK+间变性大细胞淋巴瘤2 例，套细胞淋巴瘤、结外NK/T 细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、外周T 细胞淋巴瘤（非特殊类型）及原发纵隔大B 细胞淋巴瘤各1例。66 例（97 个淋巴结）多发淋巴结转移癌患者中，男39 例，女27 例，年龄33～80 岁，中位年龄62.0（50.8，68.0）岁，包括肺癌28 例，卵巢癌6 例，食管癌5 例，胃癌5 例，宫颈癌4 例，乳腺癌3 例，鼻咽癌3例，肾癌2 例，扁桃体癌、胆囊癌、肝癌、尿道癌、前列腺癌、舌癌、输卵管癌、下咽癌、子宫内膜癌及纵隔神经内分泌癌各1 例。本研究通过大连医科大学附属第二医院伦理委员会审批，免除签署知情同意书，批准文号为大医二院伦快审2021 年074 号。

1.2 方法

1.2.1 显像设备与采集条件

采用Philips Ingenuity TF PET/CT 扫描仪，18FFDG 由日本住友HM-10 回旋加速器和派特（北京）化学合成模块生产、合成，放化纯度＞95%。患者禁食≥6 h，安静状态下注射18F-FDG 3.7～5.55 MBq/kg，无光照室内静卧休息60 min，排空膀胱后行PET/CT显像，扫描范围从颅底至大腿中上段。先行CT 扫描，采集条件：电压120 kV，电流90 mA，转速0.75 s/周，矩阵512×512；然后行PET 显像，采集条件：矩阵144×144，每个床位采集1 min，共采集8～10 个床位。PET 图像经衰减校正、OSEM 重建后，与CT 图像一同传到图像处理工作站行同机融合。

1.2.2 图像分析与纹理特征提取

由两位高年资核医学诊断医师盲法阅片，在PET/CT 融合图像上选择短径大于10 mm 的淋巴结行纹理分析。在多个淋巴结受累的情况下，选择受累淋巴结中最大的1～2 个，若有异议需协商取得一致。采用MaZda 软件（Version 4.6，http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/）行图像后处理，将病灶最大层面以BMP 格式传到MaZda 软件，由两位医师分别进行感兴趣区（Region of interest，ROI）勾画及纹理特征筛选分析（图1，2），勾画ROI 前将图像规范化以减小偏差。MaZda 软件使用6 种分析方式：直方图、绝对梯度、游程矩阵、共生矩阵、自回归模型和小波转换，每一个病灶均提取到275 个纹理特征。特征向量降维算法包括费希尔算法（Fisher，F）、分类错误率+平均相关系数算法（POE+ACC，PA）和交互信息算法（MI），每种算法自动筛选出10 个最具鉴别意义的纹理参数。最大标准化摄取值（Maximum standardized uptake value，SUVmax）测定选取淋巴结放射性浓聚程度最高的层面。

图1 女，84 岁，弥漫性大B 细胞淋巴瘤。图1a：PET/CT 融合图像示受累淋巴结（红箭）；图1b：淋巴结感兴趣区勾画（红箭）。图2 女，38 岁，尿道癌多发淋巴结转移。图2a：PET/CT 融合图像示转移淋巴结（绿箭）；图2b：淋巴结感兴趣区勾画（绿箭）。Figure 1.A 84-year-old woman with diffuse large B-cell lymphoma.Figure 1a:PET/CT fused image shows the involved lymph node(red arrow);Figure 1b:Lymph node ROI outline (red arrow).Figure 2.A 38-year-old woman with urethral carcinoma and multiple lymph node metastasis.Figure 2a:PET/CT fused image shows the involved lymph node (green arrow);Figure 2b:Lymph node ROI outline(green arrow).

1.3 统计学分析

应用MaZda 软件包中的B11 软件对筛选出的纹理参数进行判别分析，判别方法包括原始数据分析（Rraw data analysis，RDA)、主成分分析（Principal component analysis，PCA）、线性判别分析（Linear discriminant analysis，LDA）和非线性判别分析（Nonlinear discriminant analysis，NDA）。判别结果以误判率（R）表示，定义为误判病灶数与总病灶数的比值。

统计学分析采用SPSS 25.0 软件，以P＜0.05 为差异有统计学意义。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，两组比较采用独立样本t 检验。不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，两组比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料用频数表示，组间比较采用卡方检验。采用受试者工作特征（Receiver operator characteristic，ROC）曲线预测纹理分析的诊断效能，计算各纹理参数的敏感度、特异度、截断值及曲线下面积（Area under curve，AUC）。采用组内相关系数（Intraclass correlation coefficient，ICC）对两名医师纹理参数测量结果进行一致性检验。

2 结果

2.1 一致性检验结果

两组患者在年龄（Z=-0.74，P=0.46）、性别（χ2=2.22，P=0.14）上的差异无统计学意义。两名医师测量PET/CT 图像纹理参数的ICC 为0.87～1.00，说明这些纹理参数均具有良好的观察者间一致性。

2.2 纹理参数判别分析结果

应用B11 软件提供的4 种判别分析方法分别与3 种不同降维算法组合鉴别侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌的最小误判率结果见表1。各种组合鉴别侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌的效能不同，3 种降维算法分别联合NDA 判别分析的误判率均＜20%，控制在良好范围内，其中PA+NDA 组合鉴别诊断的误判率最低，为11.41%（21/184）。

表1 不同降维算法与判别方式组合鉴别侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌误判率比较

2.3 两组患者纹理参数及SUVmax 比较

根据误判率优化组合筛选出10 个纹理特征参数：方差（Variance），梯度峰态（Gradient kurtosis，GrKurtosis），游程长度不均匀性水平方向（Horizontal-run length nonuniformity，Horzl_RLNonUni），短游程补偿垂直方向（Vertical-short run emphasis，Vertl_ShrtREmp），长游程补偿45°方向（45dgr_long run emphasis，45dgr_LngREmph），3 个差分方差（Difference variance，DifVarnc）（S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc），参数θ3（Parametr θ3，Teta 3），高频子带HH 区域中小波变换系数的能量，其中二级小波分解区域为第三部分（Energies of wavelet transform coefficients in sub-bands HH，with subsampling factor s=3，WavEnHH_s-3）。将10个最优纹理参数及SUVmax 进行组间比较，结果见表2。除GrKurtosis、45dgr_LngREmph 外，其余8 个纹理参数及SUVmax 组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌患者受累淋巴结纹理参数及SUVmax 比较

2.4 纹理参数及SUVmax 的鉴别效能

将筛选出的10 个纹理参数及SUVmax 进行ROC检验（表3，图3），除GrKurtosis、45dgr_LngREmph 外，其余参数均具有鉴别诊断价值，其中Variance、Vertl_ShrtREmp、S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc、Teta 3 及WavEnHH_s-3 7 个纹理参数在ROC 曲线上均呈正相关，Horzl_RLNonUni呈负相关，AUC 值分别为0.614、0.649、0.858、0.850、0.854、0.656、0.743、0.828，其中S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc 及Horzl_RLNonUni的敏感度、特异度均高于或等于SUVmax。

图3 10 个纹理特征鉴别侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌的ROC 曲线。Figure 3.ROC curve of 10 texture features for differentiating aggressive NHL from multiple lymph node metastasis.

表3 纹理参数及SUVmax 对侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌的鉴别效能

3 讨论

NHL 约占所有淋巴瘤的80%～90%，以无痛、进行性淋巴结肿大为主要特征，其中侵袭性者代谢程度较高，与多发淋巴结转移癌具有相似的临床和影像表现，早期鉴别有一定困难。常规影像学手段（如CT、MRI 等）主要依据病灶的形态、结构等进行鉴别，如侵袭性NHL 受累淋巴结多为肾形、密度较均匀、坏死少见、边界清晰、受累范围广且不遵循淋巴引流途径等，而转移癌性淋巴结多为类圆形或不规则形、密度多不均匀、缺血坏死常见、边界模糊、分布相对局限且常沿淋巴引流途径转移等[1]，但上述征象常有重叠，临床应用有一定局限。

PET/CT 能同时提供形态结构和功能代谢方面的信息，在淋巴瘤的诊断、分期和疗效评估中具有重要价值[6-8]，一定程度上弥补了常规影像学检查的不足。文献报道[1]NHL 和转移癌性淋巴结代谢程度均较高，本研究进一步显示侵袭性NHL 组受累淋巴结SUVmax 显著高于多发淋巴结转移癌组，AUC 为0.733，提示具有鉴别价值。本研究中淋巴结多发转移癌的淋巴结SUVmax 高于文献报道[1]，可能与所包含病例恶性肿瘤组成不同有关。SUVmax 是PET/CT最常用的诊断参数，对鉴别侵袭性淋巴瘤与惰性淋巴瘤、转移性淋巴结与非转移性淋巴结有着较高的参考价值[9-10]。然而，由于恶性肿瘤的异质性，SUVmax仅反映图像中单个像素的代谢程度，并不能完整的反映肿瘤内部各种复杂的信息，不能代表病灶的整体情况，仅依靠SUVmax 鉴别侵袭性NHL 和多发淋巴结转移癌效果并不理想。

纹理分析是近年来出现的一种评估医学图像中肿瘤内部异质性的工具，是一种描述体素、像素间灰度强度关系及其在图像中的位置关系的数学算法，能够提供肉眼所不能发现的图像细节信息。目前认为纹理分析可以提取组织的微观特征和信息，反映病变内部空间分布的细微差异，从而为临床区分不同组织及不同生理、病理过程等提供依据。PET/CT融合图像的纹理分析能更全面反映病变的形态结构、功能代谢和肿瘤异质性的差异，在淋巴瘤鉴别诊断、疗效判断及预后评估等方面具有一定作用[11-13]，本研究进一步探讨18F-FDG PET/CT 图像纹理特征在侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌鉴别中的应用价值。

本研究基于纹理分析对18F-FDG PET/CT 图像进行纹理特征的提取，研究结果显示部分纹理参数在侵袭性NHL 组与多发淋巴结转移癌组存在显著差异，其中S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc、Horzl_RLNonUni 鉴别效果优于SUVmax，且敏感度及特异度均较高，AUC 为0.858、0.850、0.854、0.828，提示18F-FDG PET/CT 融合图像的纹理参数与SUVmax 值联合应用可以更好的鉴别侵袭性NHL 与多发淋巴结转移癌。尽管有许多结构及功能图像的纹理特征可用于肿瘤的鉴别诊断、疗效判断及预后评估，但对于肿瘤的生物学基础与纹理特征之间的关系尚不清楚。通常认为PET/CT 纹理参数的差异是由肿瘤内不同组织成分的分布性差异所决定的，可能提供有关肿瘤类型和肿瘤微环境的相关信息[14]。差分方差反映纹理周期，其值越大，图像纹理越密集。游程不均匀性反映图像的均匀程度，其值越大，图像越不均匀、越粗糙。本研究发现侵袭性NHL 组的3 个差分方差参数（S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc）均大于多发淋巴结转移癌组，而游程不均匀性（Horzl_RLNonUni）小于多发淋巴结转移癌组，可能与两者病理特征有关。侵袭性NHL 恶性程度较高，镜下细胞密集，不规则血液供应类型少见，不易发生坏死，肿瘤细胞多分布均匀；而转移癌性淋巴结内肿瘤细胞排列失去原有规律，与原发病灶细胞排列相似，由于生长旺盛，淋巴结中心部位易发生缺血坏死[1，15]。本研究中侵袭性NHL 组与多发淋巴结转移癌组虽然在18F-FDG PET/CT 图像上淋巴结形态与代谢特征有许多相似之处，但其纹理参数却有着较大的差异，纹理分析提供的肉眼无法识别的定量纹理特征，弥补了SUVmax 仅反映图像中单个像素内肿瘤的代谢信息这一不足，是两者间鉴别很有潜力的辅助诊断技术。本研究纳入的淋巴结数量不多，且两组内不同种类的肿瘤纹理特征可能有较大差异，需要更多的研究来证实其在临床工作中的应用价值。