授权仿制药在美国的管理策略及其对我国的影响*

张亮，侯文洁，方中坚，周秋云，王洁，邵蓉

(1.中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心，南京 211198；2.南京市胸科医院药学部，南京 210029)

在全球医疗需求不断增加的背景下，仿制药是减少医疗支出的有效手段。发达国家的处方药超90%是仿制药[1]。与原研药属于竞争关系的称为独立仿制药(independent generics，IGs)，例如奥克(奥美拉唑)、压氏达(苯磺酸氨氯地平)、左克(左氧氟沙星)等，它们均与原研药争夺市场。IGs和原研药的有效成分相同，但辅料和生产工艺并不一样，在美国被食品药品监督管理局(FDA)单独列入橙皮书。在发达国家的仿制药市场中，除了IGs，还有一种授权仿制药(authorized generics，AGs)[2]。AGs不同于IGs，它是原研药公司协议授权任意公司(子公司或其他公司)使用自己的原料、辅料、生产设备、工艺流程、产品批件生产与原研药一样的产品。例如2018年阿斯利康和美罗药业联合申报了国内首个AGs——瑞舒伐他汀钙片。AGs的特点是与原研药共线生产，原辅料和包材完全一样。

本文目的是让从业者熟悉美国AGs的管理框架和产品策略，分析将来可能对中国的影响，期望对我国制定仿制药政策提供参考。

1 美国AGs的管理策略

1.1审批流程根据《美国联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C法)，创新药通过新药申请(new drug application，NDA)途径；IGs通过仿制药申请(abbreviated new drug application，ANDA)途径(表1)。IGs无需开展临床前实验和临床研究，只需通过生物等效性(bioequivalency，BE)试验。BE试验是衡量仿制药安全性和有效性的公认指标，并且ANDA途径允许使用原研药的临床试验数据。

表1 美国不同类型药品的审批途径

IGs的成本低于原研药，所以有价格优势。IGs作为替代品在关键属性方面(活性成分、剂量、剂型、给药途径、安全性、质量、疗效)与原研药基本一样。因此原研药专利一旦到期，就会面临原有市场被IGs瓜分的局面。

AGs较特殊，它在审批上归为NDA途径上市的药品。由于使用了原研药的生产批件，被认定是已注册的品种，所以不再列入橙皮书。无需实质性审批流程，只在FDA备案即可上市销售，包括专利期内。

1.2AGs的出现背景原研药在专利期和数据独占期内受到严格保护。过了保护期或持有人放弃专利，FDA才会批准IGs上市。FDA将药品的专利和独占性信息收录在橙皮书中[3]。近年来FDA还把专利提交日期也公布在橙皮书中，目的是便于仿制药公司精确评估IGs上市的时间[4]。

专利是持有者的一种产权。原研药企申请专利时会声明尽可能多的保护内容，形成阻止竞争者进入市场的壁垒。专利保护期一般为20年。新药申请上市时要提交产品的专利信息，拥有专利才能进入审批流程，新药获批所有专利信息都会公布在橙皮书中。

数据独占期的依据是《与贸易有关的知识产权协定》(TRIPS协议)第39条第三款：对提交给监管机构的注册数据进行保护，不允许竞争对手利用该试验数据从事任何商业行为。所以，FDA授予的数据独占期就是为了给提交至外部机构进行审查的原研试验结果及数据提供保护。数据独占期内拥有独家营销权，阻止了IGs通过FD&C法第505(b)条款申请上市，保持了创新药和仿制药之间的平衡性。数据独占期的长短取决于药品的类型，见表2。

表2 不同类型药品的数据独占期

以上措施是为了保证原研药的利益，但同时也必须鼓励仿制药上市以降低药品支出。ANDA申请的时间长短取决于多种因素，包括参考已上市药物(reference listed drug，RLD)的专利与一些排他性保护。ANDA申请时，申请人要提供所有与RLD专利相关的信息，按照橙皮书规定递交仿制药的四段声明之一(表3)。其中，第IV段声明阐述该专利无效、不可强制执行，或不会因申请所涉及的新药生产、使用或销售而受到侵犯(称为专利挑战)。FDA会授予第一家挑战第IV段声明成功的仿制药(首仿药)180 d的市场独占期，在此期间内FDA拒绝其他ANDA申请。依靠180 d，首仿药可以迅速抢占市场，是生产仿制药的核心动力[5]。

表3 批准仿制药的四段声明

原研药想阻止首仿药抢占市场，AGs可以发挥重要作用。AGs虽然任何时候都能上市销售，但基本会选择在首仿药获得市场独占期之前上市。AGs也会分食原研药的市场，但它能大幅降低首仿药在市场独占期内的份额，间接实现产品布局的战略目的。研究表明在有180 d市场独占期的情况下，AGs将占有最大的市场份额[6]。

1.3AGs与IGs的异同及信息发布AGs与IGs不同。AGs是备案的原研产品，它除了商品名可以不同外，各方面与原研药一样，AGs的价格低于原研药。AGs可以由原公司的子公司销售；也可以通过签订销售合同由其他公司销售；也可以授权正在申请ANDA的仿制药公司销售，直到自己的仿制产品获批上市。所以，AGs不是转让所有权。

AGs直接使用原研药的NDA批件上市，所以能够获取的公开信息有限。根据《美国联邦法规》21篇314部81款(21CFR314.81)，AGs的信息应列入NDA持有者年报的其他上市后报告一栏中。因此，如果营销了AGs，只要在药品年度报告中将信息上报给FDA。

FDA药品评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)每季度发布一份关于AGs的报告，其中列出所有AGs清单，该制度始于1999年。报告中可以查阅到AGs初次进入市场的准确日期，每种剂型和(或)剂量若有更改会单独列出。

1.4AGs上市的作用

1.4.1缓解支付压力AGs以原研药相同的品质、更低的价格销售[7]。有利于减轻患者和第三方支付压力，提高药物可及性。但其价格降幅取决于市场竞争度。如果市场竞争不激烈可能仅小幅下降，对于缓解支付压力的作用有限。

1.4.2巩固原研药市场原研药企可以在销售原研药的同时再上市一个AGs。如前文所述，AGs也会分食原研药的市场。所以，是否选择营销AGs要看具体情况。关键决定于市场规模与审批方式。市场规模大才有营销AGs的必要，规模小会挤占原研药的空间，阻止后续仿制药上市的效果不明显；审批流程越简化，营销AGs的积极性越高，美国任何时候只需要形式审查后经备案就可上市，不受专利和保护期的束缚。AGs不受180 d市场独占期的限制，原研药企可以通过AGs来抵制挑战专利成功的首仿药，维持高价更长时间，推迟“专利悬崖”的到来。

1.4.3打击生产仿制药的积极性AGs的竞争对手是IGs，IGs越快进入市场才能获得先发优势。因此，AGs的出现减少了市场独占期的收益，打击了挑战专利的动力和积极性，降低了药品市场的竞争性。AGs曾一度涉嫌垄断被联邦贸易委员会暂停销售，后又逐渐放开[8]。

1.5AGs管理政策实施的意义

1.5.1保证首仿药的质量通过NDA审批途径上市AGs，客观上迫使拥有180 d市场独占期的仿制药必须保证与原研药在质量和疗效方面有足够的替代性且有价格优势，否则很难得到市场认可。一般而言，只有市场规模可观，竞争充分的产品(预计会有多家仿制药进入市场)才有上市AGs的必要性和动力。因此，市场规模大的仿制药质量是需要保障的。通过AGs的管理政策可以从市场方面给予IGs一定压力。

1.5.2给予原研药更多的战略选择原研药在专利到期后被仿制药替换是可预见的，对于原研药企而言进行产品布局需要一定的缓冲期。AGs管理政策对原研药企是一种鼓励与保护，授权上市一个AGs的战略意义大于维持市场份额的经济意义，它可以为原研制药企业推出后续产品赢得空间，维持再创新的积极性。

2 AGs对我国可能产生的影响

2.1我国仿制药市场背景我国的仿制药市场品种短缺、市场占比小、价格低廉及认可度低是主要问题[9]。专利到期的原研药依然可以高价把持市场[10-11]。其原因：①药品审评审批效率低。许多药品申请提交后，需要数年才能获批。对于越早上市回报率越高的药品市场来说，不能及早获批影响市场竞争力。②仿制药质量堪忧。国内仿制药质量标准偏低，参差不齐。没有竞争力强的仿制药，无法与原研药展开竞争。被迫给予原研药过多的优惠政策，其招标时处于独立层次。最终导致专利到期后，原研药还能以高价垄断市场。

随着仿制药质量与疗效一致性评价工作的开展，仿制药质量有了统一标准，这也是执行国家药品集中采购的前提。在试点“4+7”时，中标价降幅巨大。目前开展的“集中采购”使原研药价格高昂的状态发生改变。从试行的结果来看，专利到期原研药和众多仿制药的价格基本以国际最低价做为参照，有的甚至成为最低价。原本被占据的医疗保险基金支付空间就释放出来，这不止是国内众多仿制药的争夺对象，也是国际重磅产品的目标市场。

2.2抢占市场迫使本土企业转型随着医疗保障力度的提升，众多国际制药企业对已是全球第二大医药消费市场的中国越来越重视[12]。我国的首仿药没有180 d市场独占期，专利期内的原研药缺乏销售AGs的核心动力，但不排除它是巩固市场的有效手段。我国人口基数大，各类疾病的患者人数都不少，尤其是感染性疾病，如乙型肝炎(乙肝)。欧美的乙肝患者人数少，以前该领域的研发投入有限，多年没有进展。2018年美国吉利德(Gilead)研发的乙肝治疗药物韦立德(vamlidy)在中国获批上市，且后续的临床试验显示该药通过联合其他靶点药物与基因编辑治疗有望彻底治愈乙肝[13-14]。研发热情高涨看中的正是庞大的中国市场。然而不久Gilead就授权印度的仿制药公司迈兰(Mylan)生产韦立德。原研药和AGs同时进入中国，国内的乙肝药将失去仿制的好机会，且失去了先发优势。转型创新才能有突破，这就对产业的资金和研发周期提出了新的要求。

2.3原研药可以持续占有市场我国市场以前没有AGs上市的原因之一是“专利悬崖”不明显，到期原研药依然占据大部分市场份额，没有销售AGs的必要和动力。随着政策的变化，这一现象已经发生改变。因此，面对市场份额下滑的危急，原研药制药企业就会有销售AGs的想法。2018年4月，阿斯利康联合美罗药业就申报了国内首个AGs——瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀是阿斯利康原研(商品名：可定)，治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的全球重磅产品，在全国重点样本医院的份额常年维持在70%以上。截止2020年2月，共16个规格的瑞舒伐他汀仿制药通过或视同通过一致性评价(数据来源：米内网。https：//shuju.menet.com.cn/NEWVIPZone/index.jsp)。笔者分析，原研药面对越来越激烈的竞争，通过销售AGs，可以利用与原研药完全相同的特性作为宣传和卖点，在与其他过评品种竞争时有优势。对于患者而言，通常认为原研药的品质更有保证；而且相当部分患者是有品牌忠诚度的；再结合AGs前期投入和审评审批的成本低，所以，在仿制药中AGs会更有竞争力。

这种情况对于原研药制药企业是有利的，虽然自身的市场份额不可避免被蚕食，但AGs可以降低IGs的销量，原研药制药企业可以获得销售提成。在目前仿制药质量提升和替代加速的背景下，原研药等于间接维持了市场份额。至于其他仿制药制药企业是否会降低生产积极性，还有待于更多AGs上市及政策执行更长时间后再观察。

2.4缓解突发公共卫生事件的需求当前我国拥有自主知识产权的药物不多，当某种疾病大规模爆发时，如果国外有效的原研药尚在专利保护期内，就会凸显需求与供给的矛盾。①原研药的产能有限，无法满足疾病爆发后的巨大需求。②即使原研药产能可以满足需求，但价格昂贵，有相当部分患者无力支付。遇到这种情形，在救治患者为先的原则下，无论是国家层面采取强制许可生产或是企业将专利权主动赠与，其结果都是没有任何收益的。这不仅对前期研发投入极大的产品来说难以接受，而且这种让制药企业损失极大、挫伤积极性的做法也不是上善之策。笔者认为，AGs是可以兼顾产能利润与疾病救治的可行性策略。专利信息都是公开的，不存在技术方面的信息不对称。可以通过AGs的途径授权一家或几家具备生产能力的企业进行生产，对于原研制药企业来说可以适当收取部分专利授权费与销售提成。这在救治患者优先的原则下，首先解决了产能不足的问题；其次AGs低于原研药的售价大幅提高了可负担性；最后原研制药企业也能得到一定的利润回报。这理应是各方都可以接受的。在新型冠状病毒肺炎爆发后，一直缺乏有效药物，Gilead的专利药瑞德西韦(remdesivir)被认为是最有希望的潜在药物。直至笔者撰文时，临床试验尚在进行中。虽然结果还没有出来，但已有学者为该药以何种形式在我国上市销售提出建议，其中AGs被认为是一种可行的途径[15]。

3 结束语

美国的AGs市场的管理策略对我国的借鉴意义在于：①全球仿制药市场处于持续增长状态。美国式的AGs策略可使更多的AGs上市，人们在有能力支付的前提下可以获得与原研药同品质的药品。从这方面考虑对患者和支付方来说无疑是有利的；②AGs与原研药相同且更具价格优势的特点可能会得到有品牌忠诚度患者的偏爱，有助于提升仿制药的可及性；③对医药行业，特别是大型制药企业而言，将有更多的战略决策选择。值得注意的是，AGs对原研药制药企业和普通仿制药制药企业的影响不同，AGs实质上和原研药一样，但产品名称不同，它作为仿制药销售。美国联邦贸易委员会评估了AGs对仿制药价格产生的影响，认为长期影响是使得价格上涨，因为发现有原研药制药企业为了减轻AGs面对竞争的价格压力，会给IGs企业提供适当补偿以换取IGs延迟上市，这也是美国联邦贸易委员会一度认为AGs涉嫌垄断的原因。

我国的情况与美国有差别，仿制药产业尚处于上升阶段，若涌现大量AGs定会挤压本土制药企业的生存空间，不利于发展壮大。但笔者并不建议通过政策调整或立法的途径将其完全禁止，首先，AGs是世界主要国家通行的一种策略，我国已于2017年加入人用药品注册技术要求国际协调会议，这意味着将执行国际通用标准。即使面对国际上的制药业巨头向仿制药市场的不断拓展，也应该以提升自身竞争力为主要途径；其次，几十年来本土制药企业的普遍现状是规模小，技术落后，品种单一，重复性高，转型已刻不容缓。近几年国家连续颁布一系列重要政策，例如2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》；2017年原国家食品药品监督管理总局颁布的《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》；2016年原国家食品药品监督管理总局颁布的《药物研发与技术审评沟通交流管理办法(试行)》等，目的就是促进产业升级，提升创新能力，最终提高国际竞争力，不应再持有回避竞争的态度。创新药和高品质仿制药才是国内制药企业最终的出路。