色氨酸代谢在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中的意义及前景

高雅媚，王斌，李中信，贾漪涛

0 引言

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是继手术、化疗和放疗之后肿瘤治疗的一个新手段，已被批准用于治疗黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌等[1]。尽管近年来ICIs在临床应用中取得了突破性进展，但多数患者并不能从ICIs单药治疗中获益[1-2]。ICIs对各类肿瘤患者的总有效率仅20%～30%[3]。因此，临床上迫切需要寻找提高ICIs疗效的方法。色氨酸（tryptophan,Trp）是人体必需氨基酸，除了参与蛋白质的合成，还是许多微生物和宿主代谢物的合成前体，同时也是免疫系统发挥作用的重要能量来源[4]。色氨酸代谢紊乱可导致免疫细胞的凋亡及功能障碍，有利于形成免疫抑制微环境，进而影响ICIs的疗效[5]。此外，色氨酸代谢有三条途径，其中最主要的是犬尿氨酸（kynurenine,kyn）途径，95%以上的Trp经由此通路进行代谢；剩余两条途径分别是5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）途径及吲哚途径[4-5]。近年来，靶向抑制Trp代谢以提高ICIs疗效的研究主要集中于kyn途径，并且已经进入临床试验阶段，而另外两条代谢途径即5-HT和吲哚途径也正在成为研究的热点。本文就这一领域的最新进展进行综述。

1 Trp代谢

Trp代谢主要有三条通路：（1）犬尿氨酸通路：Trp首先被吲哚胺2,3双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）和色氨酸2,3双加氧酶（tryptophan-2,3-diocygenase,TDO）分解代谢成N-甲酰基犬尿氨酸，然后被芳犬尿氨酸甲酰胺酶（arylformamidase,AFMID）转化为kyn，kyn再通过犬尿氨酸单加氧酶（kynurenine 3-monooxygenase,KMO）、犬尿氨酸氨基转移酶（kynurenine amino transferases,KATs）及犬尿氨酸酶转化为3-羟基犬尿酸（3-hydroxykynurenine,3-HK）、犬尿喹啉酸（kynurenic acid,KA）、3-羟基邻氨基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA）、喹啉酸（quinolinic acid,QA）、吡啶甲酸（picolinic acid,PA）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）以及邻氨基苯甲酸（anthranilic acid,AA）等代谢产物[5-7]；……