非血缘脐血移植联合DCAG方案在急性髓系白血病初次诱导治疗中的疗效观察

徐 斌，王 迪，徐金环，姜利军，李春蕊，肖 毅

（华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科，湖北 武汉 430030）

急性髓系白血病（AML）是一组起源于髓系干细胞、祖细胞的高度异质性恶性血液病。脐血因富含CD34+细胞、移植存活率高、移植抗宿主反应轻，而且脐血来源丰富，采集相对便利，易于保存且能耐受HLA1-2/6个位点不合的移植等独特优势，已成为骨髓和外周血造血干细胞之外（特别是缺乏HLA相合同胞供者）的重要造血干细胞来源[1-3]。目前，脐血移植（UCBT）治疗血液系统恶性疾病已得到了广泛应用。2017年5月—2018年7月，我中心对14 例初治AML患者进行了非血缘脐血移植联合诱导化疗治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年5月—2018年7月在华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科接受DCAG方案化疗联合非亲缘脐血移植治疗的14 例AML患者纳入本研究。14 例患者中，男7 例，女7 例，中位年龄57（45～66）岁；FAB分型：M1 5 例、M2 2 例、M5 5 例、MDS转化AML 2 例。其中AML1-ETO阳性2 例，FLT3-ITD阳性1 例，MLL-AF6阳性1 例，CEBPA单突变1 例，染色体复杂核型2 例。观察14 例患者采用非血缘脐血移植联合化疗治疗后骨髓缓解情况。

1.2 脐血的来源及选择 非血缘的脐血来源于山东省齐鲁细胞治疗工程技术有限公司。根据冻存前有核细胞数（TNC）、CD34+细胞数、HLA相合程度及血型选择脐血。14 例患者均输注1 份脐血。供受者HLA≥4/6个位点（HLA-A、B、DRB1位点血清学配型）相合，满足此条件情况下，选择血型及有核细胞数量多的脐带血。

1.3 化疗方案 初次诱导化疗方案：DCAG方案（地西他滨15 mg/m2×5 d，d1-d5；阿克拉霉素14 mg/m2×4 d，d4-d7；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，q12 h×10 d，d4-d13；G-CSF 200 μg/m2，qd，d1-d10）。

1.4 脐血输注 在化疗后第15天回输非血缘HLA相合脐血干细胞1 份。

1.5 对症支持治疗 化疗后骨髓抑制期加强成分输血（红细胞、血小板），维持Hb≥70 g/L、PLT≥20 ×109/L。粒细胞缺乏期，皮下注射G-CSF及GM-CSF，粒缺期及时加用抗生素预防细菌及真菌感染。

1.6 治疗时间 入组患者化疗、输注脐血及促血象恢复总的治疗时间20～25 d。

1.7 疗效评定 采集每例患者脐血输注后的第7、14天外周血标本及第30天骨髓标本，检测血常规及骨髓缓解情况。

1.8 随访评估 入组14 例患者从化疗联合第一次脐血输注结束开始随访观察1 年，随访开始1 年内出现疾病进展或复发、因疾病死亡或至随访截止时停止随访，1 年后评估患者骨髓缓解情况。

2 结果

2.1 输注脐血的细胞数 UCBT：14 例患者，中位年龄57（45～66）岁，受者输入复苏后脐血TNC中位数为16.83（13.22～23.11）×108/kg，CD34+细胞中位数为3.78（2.72～21.26）×106/kg。

2.2 急性输注反应 除1 例输注过程中发生胸闷不适外，其余病人均无输注不良反应发生。

2.3 移植物抗宿主病（GVHD）发生情况 14 例患者输注过程顺利，均未发生急、慢性GVHD。

2.4 血象恢复情况 UCBT后血象恢复通常需要7.5（7.5±3.1）d，较单用化疗后血象恢复更快，骨髓抑制期明显缩短。

2.5 骨髓缓解情况 UCBT后1 个月复查骨髓细胞学及骨髓流式细胞学均提示完全缓解有11 例，有1 例部分缓解，有2 例未缓解。统计数据结果见表1。

表1 非血缘脐血输注联合DCAG方案治疗14 例AML患者的临床资料Tab.1 Clinical data of 14 patients with AML treated with non-consanguineous umbilical cord blood transplantation and DCAG regimen

2.6 随访观察 入组14 例患者，随访观察1 年显示：1 例行UCBT未缓解的患者放弃治疗，因并发肺栓塞死亡。另外1 例行UCBT未缓解的患者接受亲缘异基因造血干细胞移植，目前处于持续完全缓解状态。8 例行UCBT完全缓解的患者后续继续接受2 次大剂量阿糖胞苷巩固化疗联合UCBT治疗，目前处于持续完全缓解状态。3 例行UCBT完全缓解的患者后续因经济原因未再输注脐血，仅接受常规化疗，目前处于部分缓解状态。1 例行UCBT部分缓解的患者后续因经济原因未再输注脐血，仅接受常规化疗，目前处于复发状态。

3 讨论

目前通过运用传统化疗药物治疗AML已经取得了显著疗效，改善了患者的远期预后，提高了患者的生存质量。但在提高初治完全缓解率、克服缓解后复发及对化疗药物原发及继发耐药等方面仍存在一定的局限性。而且，针对高龄、高危AML患者，机体对造血干细胞移植不能耐受，或一部分对单纯化疗反应差，预处理后UCBT成为改善这部分患者预后的选择之一[4-5]。

AML化疗后骨髓抑制期，外周血白细胞及血小板计数显著减少，可导致严重感染和出血，甚至导致死亡。脐血中存在较高水平的造血生长因子和较多的造血干细胞[4,6]，我们采用化疗后输注脐血，可以明显缩短化疗后骨髓抑制期时间，促进血象的恢复，降低感染和出血风险。

非血缘脐血移植产生的GVHD反应轻，还可以产生足够强的移植物抗白血病反应（GVL）[7-8]。相关研究显示，脐血移植后急性和慢性GVHD的发生率与其他来源的异基因造血干细胞移植比较均明显减少[9]。脐血中T细胞、NK/LAK细胞及其内源性的细胞因子在GVHD及GVL效应的发生、发展中起核心作用。脐血中的NK细胞在外源性IL-2、IL-12等因子的作用下，其杀伤性明显增强。脐血中LAK细胞毒活性易诱导，发挥抗白血病靶细胞的作用[10]。

本研究中采用非血缘脐血移植联合化疗诱导治疗AML，完全缓解率达78.6%（11/14），总有效率（ORR）达85.7%（12/14）。据文献报道DCAG方案治疗老年人AML及中、高危骨髓增生异常综合征临床分析中，1 个疗程化疗后疗效进行综合评估，19 例患者中完全缓解率达42.1%，ORR达78.9%[11]。另一篇文献中DCAG方案治疗老年AML临床疗效观察中，研究结果也显示化疗后完全缓解率达61.1%（11/18），ORR达72.2%（13/18）[12]。综合研究结果显示，UCBT联合DCAG方案化疗诱导治疗AML，完全缓解率及ORR均有所提高，特别是完全缓解率明显高于单用DCAG方案化疗。

本研究中采用UCBT联合化疗诱导治疗AML，患者输注UCBT后，无GVHD反应，安全性好。患者骨髓抑制期7.5（7.5±3.1）d，据文献报道常规化疗后骨髓抑制期一般10～14 d[13]，因此，采用UCBT联合化疗诱导治疗缩短骨髓抑制期，降低感染、出血等并发症的发生。

相关文献报道复发/难治性AML患者经DCAG方案治疗有效性及安全性显著高于传统化疗[14]。CAG方案可使G0期白血病前体细胞进入细胞周期并将其杀死，该方案给药剂量显著低于FLAG方案，化疗过程中不良反应小，患者耐受性显著提高。地西他滨发挥靶向去甲基化作用，而且低剂量即可获得满意疗效，患者耐受性好，具有良好依从性。CAG联合地西他滨，可使机体中白血病细胞对阿糖胞苷敏感性显著提高。此外，地西他滨与阿糖胞苷协同治疗，药效累积可显著提高复发/难治性AML患者的临床疗效[15-16]。因此，非血缘脐血移植联合化疗治疗AML化疗方案中我们优选DCAG方案化疗。

综上所述，非血缘脐血移植可以作为化疗后骨髓抑制期的辅助治疗，非血缘脐血移植联合DCAG方案化疗可以提高初治AML缓解率，缩短骨髓抑制期，降低感染、出血等并发症，从而改善远期预后，尤其是在高龄病人值得临床进一步探索。