IgG4相关性疾病的临床病理特征

马少飞，林 军，臧丽娟，赵凌舟，欧学平

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一种可累及几乎全身各个器官，并导致受累器官肿瘤样病变、组织破坏、功能障碍，甚至器官衰竭的免疫介导的纤维炎症性疾病[1-2]，临床及影像学上经常被误认为是癌变、感染或其他免疫介导的疾病。部分病理医师对非肿瘤性疾病警惕性不高且对该少见疾病认识不足，导致漏诊或过诊。本文回顾性分析10例IgG4-RD患者的临床病理资料，并结合“2019年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)及欧洲风湿病联盟(European league Against Rheumatism, EULAR)IgG4-RD分类标准”，探讨IgG4-RD的临床病理学特征，旨在提高临床病理医师对IgG4-RD的认识水平，为今后的临床诊疗工作提供有益的参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2017年7月～2020年7月上海交通大学附属上海市第一人民医院诊断的10例IgG4-RD(颌下腺4例、胰腺2例、腮腺1例、淋巴结1例、胃1例、盆壁1例)。所有组织均为手术切除标本，均有详细的临床、影像及血清学资料。所有切片经具有5年以上阅片经验的高年资病理医师复片审核。

1.2 免疫组化标本均经10%中性福尔马林固定、常规脱水、石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，DAB显色。抗体IgG、IgG4、CD138、Κappa轻链、Lamda轻链均购自上海基因公司，以PBS代替一抗作为空白对照。

1.3 结果判读IgG及IgG4阳性定位于细胞质，呈棕黄色。高倍镜下计数IgG4+浆细胞数：取阳性细胞数量最多的3个高倍视野(400×)内IgG4+浆细胞数的平均值，并于同一视野内计算IgG4+/IgG+浆细胞比率。Lamda轻链阳性定位于细胞质，CD138、Κappa轻链阳性定位于细胞质或细胞膜。

1.4 评分标准采用“2019 ACR及EULAR IgG4-RD分类标准”(以下简称“2019新分类标准”)进行诊断评分[3]，达20分即符合IgG4-RD的分类标准。

2 结果

2.1 临床特征10例IgG4-RD中颌下腺4例、胰腺2例、腮腺1例、淋巴结1例、胃1例、盆壁1例。患者多为老年男性，年龄范围50～88岁，平均64岁，中位年龄65岁，男女比为9 ∶1。临床症状因病变部位不同而有所不同。IgG4-RD发生于颌下腺及腮腺等表浅部位者表现为自行扪及或体检发现器官肿大或肿块，影像学检查提示占位或低密度结节，考虑混合瘤等良性肿瘤。IgG4-RD发生于胰腺者主要表现为上腹部疼痛，影像学检查显示肿块或低密度占位，误诊为胰腺癌。IgG4-RD发生于淋巴结者表现为全身多发淋巴结肿大，临床首先考虑淋巴瘤。IgG4-RD发生于盆壁者主诉肛门有坠胀感，MRI示盆壁筋膜处肿块影，考虑软组织肿瘤。IgG4-RD发生于胃部表现为反复恶心、呕吐伴食欲减退，胃镜检查显示条束状溃疡性病变，具体性质不清(表1)。

表1 IgG4-RD临床资料

2.2 病理特征IgG4-RD镜下组织学形态表现为间质席纹状纤维化(图1)伴致密淋巴浆细胞浸润(图2)，纤维硬化的程度及炎症程度因累及部位不同而各不相同。 纤维炎症细胞侵犯并破坏正常的组织结构(图3)，细胞无明显异型性，偶见核分裂象，但无病理性核分裂。其中3例见炎症细胞侵犯血管壁呈闭塞性静脉炎改变(图4、5)，部分病例散在少量嗜酸性粒细胞浸润。免疫组化结果显示浆细胞表达IgG、IgG4(图6)、CD138、Κappa轻链(图7)、Lamda轻链(图8)。高倍镜下IgG4+浆细胞数明显增加，均>50个/HPF(范围55～148个/HPF)。同时IgG4+/IgG+比率亦明显升高，均>40%(范围42%～93%)(表2)。

①②③④⑤⑥⑦⑧

2.3 血清学检测10例中3例行血清IgG4检测，检测结果分别为4.76、13.1、11.3 g/L(表2)，血清IgG4水平均明显高于正常值(正常参考值0.03～2.01 g/L)，血清IgG4最高值达正常值6倍以上。

2.4 “2019新分类标准”评分结合临床、血清学、影像学和组织病理学资料进行评分，结果10例得分均超过20分(范围27～62分)(表2)，符合IgG4-RD的分类标准。

表2 IgG4-RD病理特征、血清学检查及评分

3 讨论

IgG4-RD是2003年由日本学者Kamisawa等[4]提出的一种新的免疫性疾病，在过去的十多年里，该种疾病已经被认为是一种统一的系统性疾病，它将许多曾经被认为是不相关的个体器官疾病联系在一起。几乎所有的解剖部位均被报道，最常见的器官或解剖部位是胰腺、胆道、大唾液腺(下颌下腺、腮腺)、泪腺、腹膜后和淋巴结[4-6]。IgG4-RD主要影响中老年男性，其临床症状取决于病变的位置，常因器官肿胀或损伤引起临床注意，病理表现以淋巴浆细胞浸润和纤维化为特征，同时伴有血清IgG4水平升高。

3.1 IgG4-RD的临床病理学特征文献报道IgG4-RD常见于中老年男性，本组结果显示，男女比为9 ∶1，高于文献报道的1.6 ∶1～4 ∶1，估计与研究样本量过少有关，需要后期积累更多病例。IgG4-RD的典型临床表现是亚急性的肿瘤样肿块或一个或多个器官的增大[7]。在表浅部位可表现为临床可见肿块，见于IgG4相关的涎腺炎或眼眶疾病[8]。肿块的压迫作用也可能导致器官功能障碍的体征和症状，如自身免疫性胰腺炎中伴胆管梗阻时出现无痛性黄疸[9]，其它全身体征和症状并不常见。鉴于临床和实验室检查的相对非特异性，组织取样或活检可证明IgG4-RD的典型组织病理学特征。IgG4-RD的组织病理学诊断需要满足以下3项中的2项：(1)致密的淋巴浆细胞浸润；(2)纤维化，至少局灶呈席纹状排列；(3)闭塞性静脉炎[10]。大多数病例有致密的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化。但在一些器官中可能缺乏纤维化或闭塞性静脉炎，如淋巴结、肺、小涎腺和泪腺。IgG4免疫组化染色对于IgG4-RD的组织病理学诊断具有重要地位，一般需要IgG4+浆细胞数量和IgG4+/IgG+比率同时增加，其中IgG4+/IgG+比率增加的诊断价值更大；而且IgG4+浆细胞数量或IgG4+/IgG+比率越高，IgG4-RD发病的可能性越大。

3.2 IgG4-RD的诊断标准2011年日本研究团队首次提出了IgG4-RD的诊断标准[10]：(1)器官肿大或功能受损；(2)血清IgG4浓度>135 mg/dL；(3)组织病理学发现IgG4+浆细胞浸润>10个/HPF，且IgG4+/IgG+浆细胞比率>40%。满足以上3个标准即可明确诊断为IgG4-RD。仅有器官累及或功能受损且不符合血清学和组织学标准则不考虑IgG4-RD的诊断。

2015年Khosroshahi等[11]发表一篇关于IgG4-RD诊治的国际共识，强调了IgG4-RD的准确评估需基于完整的临床病史、体格检查、实验室检查和恰当的影像学检查，并强烈建议通过组织活检明确诊断，以排除恶性肿瘤和其他与IgG4-RD相似的疾病。

随着研究的深入，2019年12月Wallace等[3]发表了“2019年ACR/EULAR IgG4-RD分类标准”：(1)病例必须符合纳入标准，要求11个脏器中至少1个器官受累(如胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾、肺、主动脉、腹膜后、硬脑脊膜或甲状腺)。(2)不能符合任何一项排除标准。排除标准由32项包含临床、血清学、影像学和组织病理学项目组成，如发热、对糖皮质激素治疗无客观反应、不明原因的白细胞减少症和血小板减少症、其他疾病特异性自身抗体阳性、多中心Castleman病、桥本甲状腺炎等。(3)在包含临床、血清学、影像学和组织病理学项目合计8个领域中的各自最高分数相加，达到20分即符合IgG4-RD的分类标准。该分类标准是继日本2011年制定的综合诊断标准后迄今为止全球多个国家参与的关于IgG4-RD首个国际分类标准。本组实验首次采用“2019新分类标准”对入组病例进行评分，结果为27～62分，均超过20分的诊断标准。分析发现累及器官越多、检查项目越全面的病例，最后得分越高，高分值预示IgG4-RD诊断的可信度更大。“2019新分类标准”对指导IgG4-RD的诊断和分类具有重要意义。

3.3 IgG4-RD的鉴别诊断在诊断IgG4-RD之前，病理医师需要考虑广泛的炎症及肿瘤性疾病。(1)感染：包括细菌、病毒、梅毒及特殊部位的感染，如主动脉炎、耳炎/乳突炎等，常常伴有多量淋巴浆细胞浸润。仔细询问病史并行病原学检查有助于鉴别。(2)炎症性或自身免疫性疾病，包括炎性假瘤、多中心型Castleman病、Rosai-Dorfman病、结节病、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎、原发硬化性胆管炎、2型自身免疫性胰腺炎等。组织病理学表现与IgG4-RD病理表现相似，部分出现IgG4+浆细胞数量增加，但是IgG4+/IgG+比率一般不会超过40%，另外加做临床血清生化检测有助于排除一些特异性疾病。(3)淋巴造血系统肿瘤：主要与黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤伴浆细胞分化或浆细胞瘤进行鉴别，出现成片CD20+B细胞或出现免疫球蛋白轻链限制可以排除IgG4-RD的诊断。(4)炎症性肌纤维母细胞性肿瘤，一般伴有致密淋巴浆细胞浸润，部分显示IgG4-RD的典型特征(包括席纹状纤维化及闭塞性静脉炎)。但是，明显的间质细胞或不典型的间质细胞增生伴ALK免疫组化阳性提示为炎症性肌纤维母细胞性肿瘤。(5)其他恶性肿瘤，如胰胆管癌组织周围可以伴有IgG4+浆细胞浸润，如果对恶性肿瘤周围进行穿刺活检可能会被误诊为IgG4-RD，仔细检查IgG4-RD的病理学特征并进行多点穿刺取材可以避免误诊。

3.4 IgG4-RD的病理诊断术语早在2012年，Deshpande等[10]提出IgG4-RD病理学诊断三级分类诊断术语：(1)组织病理学高度提示IgG4-RD：这类诊断需要存在席纹状纤维化或闭塞性静脉炎的组织学特征，以及绝对和相对IgG4+浆细胞计数升高。符合这些标准的大多数病例很大程度上表现出典型IgG4-RD的临床和血清学结果。(2)IgG4-RD可能：这类诊断缺乏典型席纹状纤维化或闭塞性静脉炎的组织学特征，但显示IgG4+浆细胞计数升高。怀疑IgG4-RD可能的病例，需要结合临床、血清学、影像学证据来进一步确认IgG4-RD的诊断。(3)组织病理学诊断IgG4-RD证据不足：这类诊断缺乏上述两类的诊断标准，但归入这一类的病例并不一定完全排除IgG4-RD的诊断。上述三类组织学诊断术语至今对于指导临床病理诊断仍然具有重要的指导意义，参照“2019新分类标准”，IgG4-RD的诊断需要收集临床、病理、血清学及影像学方面的资料，达到相应的纳入标准、排除标准并计分超过20才可诊断IgG4-RD。因为病理医师在实际工作中最先接触的信息量有限，所以仅凭组织学特征难以明确是否为IgG4-RD。本实验认为在不了解病例详细临床资料的情况下不能轻易明确诊断，建议采取上述Deshpande等提出的三级分类诊断术语进行诊断更为严谨。对于镜下形态表现为席纹状纤维化和(或)闭塞性静脉炎，伴有致密淋巴浆细胞浸润时我们要警惕IgG4-RD的可能性，尤其病变位于胰腺、胆道、大唾液腺(下颌下腺、腮腺)、泪腺、腹膜后等部位时，一定要加做IgG4免疫组化染色。如果免疫组化检查结果发现IgG4+浆细胞且IgG4+/IgG+浆细胞比率升高，需要联系临床进行更全面的检查来确诊是否是IgG4-RD。

综上所述，在大多数病例中，单凭临床或病理组织学形态不足以诊断IgG4-RD。通过临床病理相关性，严格排除在临床和病理上类似IgG4-RD的疾病至关重要。许多疾病可能会被误诊为IgG4-RD，诊断时需要考虑疾病因受累器官不同而有所不同。通过临床和病理医师回顾、讨论患者的临床特征和病理结果，结合血清学和影像学检查可以最有效地做出正确诊断，避免漏诊或过度诊断。