胎盘部位滋养细胞肿瘤和胎盘部位过度反应临床病理分析

张新鹏，孔令红，焦 阳，刘晓刚，王 璐，吴希兰

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease, GTD)包含一系列从良性到恶性分化谱系的非肿瘤及肿瘤性病变。胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor， PSTT)是其中一种较为罕见的妊娠滋养细胞肿瘤，其临床表现缺乏特异性，血清HCG通常呈阴性或低水平[1]。胎盘部位过度反应(exaggerated placental site, EPS)是一种比较少见的妊娠滋养细胞非肿瘤性疾病。PSTT与EPS均来源于绒毛外种植部位中间型滋养细胞的分化，本文旨在探讨PSTT和EPS的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断要点，旨在加深临床及病理医师对病变的认识，避免误诊、误治。

1 材料与方法

1.1 一般资料收集北京市垂杨柳医院病理科2005～2019年间诊断的4例子宫PSTT及12例EPS。4例PSTT患者均表现为停经伴不规则阴道出血，B超提示子宫增大及宫内异常回声；12例EPS患者表现为流产术后、引产术后或足月妊娠后不规则阴道出血。所有病例的诊断均由两名病理医师参照WHO(2014)女性生殖系统新分类标准进行复审。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，免疫组化染色采用EnVision两步法，二甲苯脱蜡及梯度乙醇逐步水化，高温、高压抗原热修复2 min，自然冷却至室温。3%H2O2浸泡10 min，依次滴加一抗工作液，4 ℃过夜，二抗试剂A(增强剂)37 ℃放置20 min，二抗试剂B(酶标复合物)37 ℃放置20 min，DAB显色，苏木精复染，脱水封固。一抗CK、CD31、CK8、HPL、HCG、Inhibin-α、PLAP、p63、SMA、HMB-45、CK5、p53、PR、Ki-67等均购自北京中杉金桥公司，二抗为鼠兔通用型抗体，PBS代替一抗作为阴性对照。

2 结果

2.1 临床特征4例子宫PSTT患者年龄24～38岁，平均年龄(30.2±6.1)岁，妊娠史1～8次，平均(4.0±3.1)次，距上次妊娠间隔8～26个月，平均(16.7±7.4)个月；因停经12～62天伴不规则阴道出血3～15天就诊；实验室检查示血清β-HCG值升高，2 819～6 526 mU/mL，平均(4 080.5±1 663.8) mU/mL，术后1个月血清β-HCG值降至8.60～26.32 mU/mL，平均(15.6±7.6)mU/mL；超声检查示子宫增大，肌壁回声不均，子宫内可见不均匀回声区，有极少或无明显血流信号；3例患者行全子宫切除术，FIGO分期为Ⅰ期，术后给予博来霉素+依托泊苷+顺铂(BEP方案)辅助性化疗3个周期，随访32～136个月，均无瘤存活，1例患者行宫腔镜下肿物切除术及BEP方案辅助性化疗，术后1个月再次诊刮子宫内膜组织未查及肿瘤细胞，随访4个月，患者存活，未见肿瘤复发及转移。12例EPS患者年龄21～36岁，平均年龄(28.1±4.5)岁，妊娠史1～3次，平均(1.6±0.7)次；就诊原因：4例早孕流产术后阴道出血，5例中期引产术后阴道出血，3例足月妊娠后阴道出血。1例行全子宫切除术，11例行诊刮及活检术，术后随访1～3个月，均无再次阴道出血等异常临床表现。

2.2 病理检查

2.1.1眼观 PSTT全切子宫标本3例，子宫后壁及子宫底可见灰红至暗红色结节状肿物，大小4 cm×3 cm×2 cm、2 cm×2 cm×1 cm及1.5 cm×1 cm×1 cm，平均最大径(2.5±1.3)cm，切面实性，质略软，与肌层界限欠清(图1)；宫腔镜下肿物切除标本1例，破碎组织多块，总体积1 cm×1 cm×1 cm，色灰红。EPS全切子宫标本1例，子宫腔及肌壁内未见肿物，局部子宫黏膜粗糙伴出血；11例诊刮及活检标本，大小1 cm×1 cm×1 cm～3 cm×2 cm×2 cm，色灰红，质中。

①②③④⑤⑥

2.2.2镜检 PSTT肿瘤细胞丰富，呈多角形、梭形或卵圆形，分割、穿插平滑肌组织，弥漫性、巢片状浸润性生长，有少量多核瘤细胞，核分裂象(1～5个/10 HPF)；细胞核圆形或卵圆形，染色质呈粗颗粒状，部分核仁较显著，胞质嗜酸性，胞界欠清，可见血管内瘤栓(1/4)及间质纤维素样物质沉积(图2～4)，3例全子宫切除标本中瘤细胞浸润深度均<1/2肌壁，肿物切除标本中瘤细胞侵犯浅层平滑肌组织、深部切缘未累及。EPS可见形态较温和的多角形、圆形或梭形单核滋养细胞稀疏散在、簇状、条索状分布于子宫内膜及平滑肌组织内，可见合体滋养细胞，局部细胞较丰富，可见滋养细胞取代血管内皮细胞重塑血管现象，未见核分裂象(图5)，4例可见绒毛结构。

2.3 免疫表型PSTT细胞CK、CK8和HPL(图6)均阳性，HCG和Inhibin-α灶状阳性，PLAP、p63、SMA、SALL-4、CK5、p53和PR均阴性，Ki-67增殖指数为10%～30%。EPS免疫表型类似于PSTT，Ki-67增殖指数为0～2%。

2.4 病理诊断4例为胎盘部位滋养细胞肿瘤；12例为胎盘部位过度反应。

2.5 随访4例PSTT患者随访4～136个月，12例EPS患者随访1～3个月，均健康存活。

3 讨论

PSTT占妊娠滋养细胞肿瘤的0.2%～3%，发病率约1/10万，平均诊断年龄29～35岁，距前次妊娠平均间隔3～36个月[2]，前次妊娠多为足月产或早产，也有继发于自然流产或水泡状胎块的报道[3]。患者最常见的临床表现为不规则阴道出血，其次为闭经，罕见并发肾病综合征、男性化、溢乳、红细胞增多症、血栓性微血管病[4]。Zhou等[5]认为PSTT可表现出三种超声影像模式，本组超声影像表现为子宫腔内不均匀实性肿块影，具有极少至中等程度血流信号，与其描述的Ⅰ型表现类似。PSTT患者血清β-HCG呈低水平(0.5～8 300 mU/mL)，病变严重程度与血清β-HCG高低不成正比，不能用于判断疾病预后，可作为PSTT病情监测指标[6]。在血清β-HCG持续低水平情况下，游离β-HCG与总β-HCG比值对妊娠滋养细胞肿瘤鉴别是一种有用的生化指标，若血游离β-HCG>30%，强烈提示PSTT[7]。本组PSTT患者血清β-HCG呈低水平，术后1个月复查数值显著降低，并逐渐降至正常值范围，提示治疗有效。EPS是种植部位中间型滋养细胞增生，超出了正常范围，但通常局限于浅肌层内，属于非肿瘤性病变。该疾病常有妊娠及流产病史，临床常表现为不规则阴道出血[8]，本组临床表现无其他特殊表现。

PSTT大体呈结节状、息肉状突入子宫腔内或为肌壁内结节，切面常浅黄、灰红至棕褐色，质软，可有灶性出血及坏死。妊娠相关的种植部位中间型滋养细胞通常局限于浅肌层内，而PSTT瘤细胞更具有侵袭性，可侵犯浆膜及子宫旁组织，本组3例全子宫切除标本肿瘤呈结节状突入子宫腔，瘤细胞侵犯肌层深度<1/2，1例呈息肉状，宫腔镜手术后偶然发现。镜下可见形态较单一的瘤细胞浸润性生长，呈实性片状、巢状、条索状等结构排列，瘤细胞多角形、圆形或梭形，胞质嗜酸或透明，细胞核染色深，形态不规则，核分裂象多少不等，多数<5个/10 HPF，多核瘤细胞少见。瘤细胞在子宫肌层平滑肌束间穿插、浸润性生长，很少破坏其结构，通常缺乏大片的出血及坏死，瘤细胞间常有纤维素样物质沉积，瘤细胞可取代血管内皮细胞重塑血管结构，类似于妊娠时种植部位中间型滋养细胞的表现。免疫表型：瘤细胞CK、CK8和HPL均阳性，Inhibin-α及HCG灶状阳性，PLAP、p63、SMA、HMB-45、CK5、p53和PR均阴性，Ki-67增殖指数为10%～30%，与文献报道基本相符[9]，这些常规免疫组化抗体的应用可以满足PSTT诊断与鉴别诊断的需求，必要时可以增加一些辅助抗体作为PSTT诊断的依据，如CD146、GATA-3、MUC-4、CD10、Glypican-3[10]等。EPS是与PSST具有类似分化特征的非肿瘤性病变，滋养细胞过度增生超出正常范围，浸润平滑肌组织生长，尤其当增生细胞丰富时，与PSTT在镜下鉴别有一定困难，合体滋养细胞数量也可增多，但EPS病变较局限、表浅，无肿块形成，核分裂象罕见，常可见残存的绒毛和蜕膜组织，EPS免疫表型类似于PSTT，但Ki-67增殖指数低，与PSTT具有鉴别意义，PSTT的发生与EPS是否存在相关性值得深入探究。

PSTT和EPS还需与其他滋养细胞疾病进行鉴别。(1)绒毛膜细胞癌：来源于绒毛滋养细胞的肿瘤，常继发于完全性水泡状胎块，血和尿HCG常显著升高，该肿瘤恶性程度较高，常常发生肺转移。肿瘤细胞呈滋养细胞和合体滋养细胞双相分化或三向分化，异型性及多形性显著，核分裂象丰富，常伴有显著的出血、坏死，而肿瘤间质中缺乏血管成分，免疫组化标记HCG呈强阳性，HPL阴性或灶状阳性[11]。(2)上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)：来源于绒毛膜中间型滋养细胞的肿瘤，肿瘤细胞形态大小较一致，常呈巢状生长，瘤细胞间可见嗜酸性透明变基质沉积，常伴有地图样坏死，免疫组化标记瘤细胞核p63阳性，具有鉴别诊断意义。(3)胎盘部位结节(placental site nodule, PSN)：来源于绒毛膜中间型滋养叶细胞的非肿瘤性病变，常于诊刮标本中偶然发现，距离上次妊娠间隔可较长。病变呈单发或多发的玻璃样变性的结节，结节内可见多少不等的滋养细胞，细胞具有多形性，胞质透亮或红染，核分裂象罕见，Ki-67核增殖指数低[12]。其次，PSTT还应与鳞癌、恶性黑色素瘤、平滑肌肉瘤等进行鉴别，依靠细胞形态特征及免疫表型较易区分。

手术切除是治疗PSTT的首选方法，对于FIGO分期Ⅰ期的患者，全子宫切除术后患者总体生存率高[13]，对有生育需求的年轻患者，如果病变局限，并且无高危因素，可采取保留生育功能的手术方案。对于高危PSTT患者，建议术后辅以化疗，高危因素包括：距前次妊娠间隔时间>4年、浸润深肌层、浆膜侵犯、具有较高的核分裂象指数、FIGO分期Ⅱ期[14]。Baergen等[15]研究表明，PSTT临床预后与以下因素相关：(1)患者发病年龄>35岁；(2)与上次妊娠间隔>2年；(3)血清HCG>1 000 mIU/mL；(4)核分裂象≥5个/10 HPF。本组4例PSTT患者治疗后随访4～136个月，均健康生存，提示PSTT是一种生物学行为较为惰性的肿瘤。EPS是一种反应性良性病变，清除病灶后通常无需特殊处理。

总之，PSTT和EPS是具有种植部位中间型滋养细胞分化形态特征的肿瘤性和非肿瘤性病变，两者具有不同的生物学行为，根据临床表现、病理形态及免疫表型特点有助于鉴别。