阿帕替尼对人胆管癌细胞增殖和凋亡的影响

侯丽霞，庞丽娜，龚 帅，何 炜

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州450052)

胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)作为仅次于肝细胞癌的第二大常见肝脏恶性肿瘤，包括多种胆管上皮性肿瘤，其中，肝内胆管癌占10%～20%，肝门部胆管癌占50%，远端胆管癌占30%～40%[1]。CCA占所有原发性肝癌病例的10%～15%，占所有恶性肿瘤的比例不到1%，但在过去的40 a里，全球CCA的发病率逐年增加[2-3]。

胆管癌患者的预后差，5 a总生存率不到5%，主要是由于该肿瘤发病隐匿、诊断晚并且缺乏有效的非手术治疗手段[4]。因此，对于胆管癌的治疗迫切需要更多更有效的治疗药物，特别是分子靶向治疗药物。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF),又称血管通透因子，是上皮细胞产生的一种信号蛋白[5]。其是多种肿瘤新生血管形成和细胞增殖的关键因素，如胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和肝细胞癌(包括CCA)[6]。临床资料显示VEGF在CCA中显著升高[7-8]，阻断VEGF/血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)通路可有效抑制多种肿瘤的增殖、迁移、侵袭和黏附能力，如肝细胞癌、胃癌和肺癌[9-10]。最近的研究证实自分泌VEGF在促进肿瘤细胞增殖和抑制其凋亡中有重要作用[11-13]。

阿帕替尼(YN968D1)是最新的口服型VEGFR2酪氨酸激酶高选择性抑制剂之一，在治疗多种实体瘤方面有着令人鼓舞的临床前和临床资料[14-15]。VEGFR-2是VEGF介导的一种重要的抗凋亡因子，通过VEGFR-2/PI3K/Akt/mTOR途径抑制凋亡。经Ⅲ期临床试验证实，阿帕替尼是治疗无化疗指征的晚期胃癌的唯一有效药物[16]。因此，阿帕替尼于2014年被国家食品药品监督管理局批准并认定为晚期或转移性难治性胃癌的后续治疗药物[17]。……