KLK8通过调节EGF对结直肠癌细胞凋亡的影响及其机制

花 晴，申雪芳，许平波

复旦大学附属肿瘤医院麻醉科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一。近年来，由于化疗、免疫治疗和靶向治疗的飞速发展，结直肠癌患者的总生存率显著提升。但由于其高发病率，结直肠癌仍是死亡率较高的恶性肿瘤之一［1-2］。人组织激肽释放酶相关肽酶家族（kallikrein-related peptidases，KLKs）由KLK1～KLK15组成，是一组具有胰蛋白酶和糜蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶［3-4］。KLKs具有多种生物学功能，在血液凝固、补体激活、胚胎发育和伤口愈合等方面具有重要作用［5-7］。作为KLKs家族的重要成员，KLK8是一种突触相关的丝氨酸蛋白酶，可参与多种生物活动如表皮增殖分化、角质形成等［8］。近年来，越来越多的研究［6，9］表明，KLK8与肿瘤的发生、发展密切相关，其在卵巢癌［10］、宫颈癌［11］和肺癌［12］等多种肿瘤中均异常表达。与此同时，越来越多的证据［13-14］证明，KLK8可作为肿瘤生存和预后的生物学标志物。然而，KLK8对结直肠癌细胞凋亡的影响尚未可知。为进一步探索KLK8促进结直肠癌细胞凋亡的机制，本研究利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库，通过基因集富集分析法（gene set enrichment analysis，GSEA），对KLK8高表达和低表达的结直肠癌组织进行基因表达分析。结果发现，KLK8高表达与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的分解、表皮发育密切相关。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）由53个氨基酸残基组成，编码基因位于人类染色体4（4q25-27）上，可在多种正常细胞、人类癌组织中表达。有研究［15-17］表明，EGF可以抑制肿瘤细胞的凋亡。作为一种丝氨酸蛋白酶，KLKs具有水解多种蛋白底物的能力，有研究［18］表明，KLK8可通过剪切激活EGF，促进心肌肥厚。……