左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫的效果及影响因素

邢星 王建斌

文献指出，癫痫患儿如未及时接受有效治疗，可显著增加认知功能障碍风险，不利于患儿生长发育[1]。现阶段，左乙拉西坦是治疗癫痫常用药物之一，主要通过调节神经递质的分泌达到抗癫痫效果[2]。研究表明，左乙拉西坦可阻止神经递质结合神经末梢突触前膜蛋白，从而控制神经元异常放电及传导，达到治疗目的[3]。但有研究指出，接受左乙拉西坦治疗的患儿在治疗后可出现失神、肌阵挛、强直、阵挛等表现改善不明显，甚至加重的情况，患儿获益不明显[4]。此外，难治性癫痫患者治疗后仍有部分患者肌阵挛失神、负性肌阵挛、眼睑肌阵挛症状改善不明显，出现治疗无效的情况，严重者甚至增加安全性风险，不利于预后[5]。故探讨难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗无效的影响因素对提高治疗效果，改善患儿预后具有重要意义。本研究主要观察儿童难治性癫痫接受左乙拉西坦治疗效果，并分析患儿左乙拉西坦治疗无效的影响因素，以指导未来儿童难治性癫痫临床治疗方案的制定。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年10月在医院接受治疗的61例难治性癫痫患儿。61例患儿中男28例，女33例；年龄0.5～10岁，平均年龄(6.12±2.01)岁；癫痫发作类型：全面19例，部分26例，部分继发全面16例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)全部难治性癫痫患儿均需符合《儿童难治性癫痫临床诊断现状》[6]内相关诊断标准；(2)接受左乙拉西坦治疗；(3)无相关药物过敏史。排除标准：(1)伴有脏器功能不全；(2)伴有恶性肿瘤；(3)伴有传染性疾病或感染性疾病；(4)服用其他药物影响临床疗效评估；(5)合并精神障碍影响临床疗效评估。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：全部患儿均接受左乙拉西坦片[UCB pharma S.A.生产优时比(珠海)制药有限公司分包装，生产批号H20091019，规格0.25 g/片]口服治疗，25 mg·kg-1·d-1，1次/d。

1.3.2 临床疗效评估方法：参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[7]，将经左乙拉西坦治疗后仍有持续的或反复的癫痫发作的患儿纳入治疗无效组，剩余患儿纳入有效组。

1.3.3 基线资料收集方法：①采用我院自制基线资料调查量表调查2组患儿的一般资料，Cronbach’s α系数为0.86，重测效度为0.88，包括性别、发作类型、发病原因、既往用药数量、月发作频率、病程、热性惊厥史、头颅MRI、出生窒息史、发作间期脑电图、首发年龄。②癫痫持续状态：符合《临床疾病诊断与疗效判断标准》[7]内相关诊断标准。③合并智能障碍：符合《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》[8]内相关诊断标准。④治疗依从性：治疗6个月后使用我院自制的治疗依从性调查量表(Cronbach’s α系数为0.86，重测效度为0.88)记录2组治疗依从性情况，完全依从：患儿能够按时定量服药；基本依从：患儿服用药物会超过或不足剂量、增加或减少用药次数；不依从：患儿不能按时定量服药；完全依从+基本依从判定为治疗依从较好。

1.4 统计学分析 应用SPSS 24.0统计软件，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，呈正态分布以表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料用百分比表示，采用χ2检验；若期望值<5，则采用连续校正卡方检验；左乙拉西坦治疗无效影响因素采用Logistic回归分析检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 全部61例难治性癫痫患儿经6个月左乙拉西坦治疗，治疗无效的患儿有9例，无效率为14.75%(9/61)。

2.2 不同临床疗效组间基线资料、实验室指标比较 无效组头颅MRI(异常)、合并智能障碍、有出生窒息史、发作间期脑电图(异常)、治疗依从性(较差)、首发年龄(<2岁)占比均高于有效组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同临床疗效组间基线资料、实验室指标比较 例(%)

2.3 难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗无效的影响因素分析 将基线资料分析结果得到可能作为影响因素的二分类变量分别作为自变量，并对自变量说明赋值，将难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗临床疗效情况作为因变量(1=无效，2=有效)。经单项Logistic回归分析后，建立多元回归模型行多因素分析，结果显示，头颅MRI(异常)、合并智能障碍、有出生窒息史、发作间期脑电图(异常)、治疗依从性(较差)、首发年龄(<2岁)均是难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗无效的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2、3。

表2 难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗无效影响因素回归分析结果

3 讨论

有报道称，难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗后有15%左右无效，严重影响患儿预后[9-11]。本次研究结果显示，全部61例难治性癫痫患儿经6个月左乙拉西坦治疗，其中治疗无效9例，无效率为14.75%，与上述研究相近。表明难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗后仍有较高的治疗无效风险。故分析难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗无效可能的影响因素尤为必要。本研究将全部可能的因素纳入后，经单项回归分析后建立多元回归模型行多因素分析，结果显示，头颅MRI(异常)、合并智能障碍、有出生窒息史、发作间期脑电图(异常)、治疗依从性(较差)、首发年龄(<2岁)均是难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗无效的影响因素。逐个分析可能的原因：(1)头颅MRI(异常)：头颅MRI是癫痫诊断常用手段，已被证实能够明确癫痫发病原因及判断预后[12]。头颅MRI显示异常时，提示患者脑部可能出现局灶性皮质发育不良，颅内胶质增生等情况。而研究证实，局灶性皮质发育不良能够改变机体中枢神经系统兴奋性，进而导致癫痫反复发作[13]。对此提出建议，临床在治疗难治性癫痫患儿时，应积极联合头颅MRI检查结果，明确患儿的发病原因，进而制定合理、有效的治疗方案以提高治疗效果。合并智能障碍：智能障碍的患儿多合并记忆缺陷、失神等情况，可进一步加重难治性癫痫患儿的病变程度，增加脑部组织受损风险，影响患儿脑功能，使癫痫反复发作，不利于预后[14]。故对于合并智能障碍的难治性癫痫患儿，应通过音乐疗法提高患儿注意能力，智能障碍程度严重者可给予针刺治疗，以改善患儿智能障碍情况，提高治疗效果。有出生窒息史：研究指出，缺氧程度与癫痫的病情严重程度呈正相关[15]。相较于正常患儿，有出生窒息史患儿的神经系统发育相对落后，同时，窒息可导致患儿的脑组织、血管发生缺血、缺氧性损害，进一步加重癫痫严重程度，不利于预后[16]。针对该情况，建议临床医护人员在问诊过程中，重点关注难治性癫痫患儿有无出生窒息史及其出生时缺氧程度，并针对性给予相关干预措施，以提高左乙拉西坦治疗效果。(2)发作间期脑电图(异常)：发作间期脑电图异常已被证实与癫痫再次发作密切相关[17]。此外，发作间期脑电图异常可影响脑功能，降低发作阈值，增加癫痫反复发作风险，进而影响治疗效果。针对该情况，建议医护人员在实际工作中应密切关注患儿发作间期脑电图情况，预难治性癫痫患儿经左乙拉西坦治疗效果。(3)治疗依从性(较差)：难治性癫痫具有反复发作特点，患儿通常需长期服用抗癫痫药物。患儿治疗依从性较差时，可能会出现拒绝用药的情况，可导致患儿体内抗癫痫药物血药浓度降低，进而增加癫痫反复发作风险，增加无效风险[18]。临床可加大难治性癫痫治疗依从性重要性的宣传力度，提高患儿家属对积极配合治疗对改善难治性癫痫预后的意识，做到严格监督患儿用药，以进一步提高治疗效果。(4)首发年龄(<2岁)：癫痫首发年龄越小，患儿的脑组织发育越不成熟，脑损伤风险及程度越高，进而可进一步增加患儿治疗后反复发作风险[19]。建议应密切关注难治性癫痫患儿的首发年龄，对于首发年龄较小的患儿，可在治疗过程中辅以促进脑组织发育的药物，以提高左乙拉西坦治疗效果。

综上所述，难治性癫痫患儿服用左乙拉西坦后仍有治疗无效的风险，可能受头颅MRI(异常)、合并智能障碍、有出生窒息史、发作间期脑电图(异常)等因素的影响，临床应重视对难治性癫痫患儿治疗前期的风险评估，且针对有治疗无效风险的患者制定并实施合理干预，可能对提高治疗效果，改善患儿预后有积极意义。