具有调节前蛋白转化酶枯草溶菌素9作用的降脂中药研究进展

田聪阳，王绿娅，柴欣楼

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、缺血性脑卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已成为我国居民主要死亡原因[1]。《中国心血管病报告2018》指出，我国ASCVD患病率处于持续上升阶段，现患病人数约2.9亿[2]。新近研究认为，血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高是 ASCVD的病因。新药前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，通过上调肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，从而降低LDL-C水平和ASCVD的患病风险，已成为有效的治疗药物。

大量研究表明中药及中药复方等在治疗高脂血症及心血管疾病方面具有较好疗效，常用降脂中药同样具有调节PCSK9的作用，为PCSK9靶向治疗开辟了新思路。本文综述了PCSK9的基本结构、作用机制及目前具有调节PCSK9作用降脂中药的研究现状。为指导临床用药，进一步降低LDL-C水平及ASCVD患病风险提供线索。

1 PCSK9的基本结构

2003年，家族性高胆固醇血症（FH）的法国家系中发现了PCSK9基因的突变[3]，随后被鉴定为FH的致病基因[4]。PCSK9是枯草杆菌蛋白酶家族中的kexin样原蛋白转化酶的第九个成员，该基因位于染色体1p32上，由12个外显子组成，编码含692个氨基酸的丝氨酸蛋白酶[5]。PCSK9是一种非活性酶原，（可溶性酶原）Pro-PCSK9（74 kDa），由一个信号肽、一个前结构域、一个催化结构域和一个富含半胱氨酸和组氨酸的C-末端结构域组成。C-末端结构域包括三个模块（M1、M2和M3）。其中PCSK9的成熟和分泌受到M1和M3的抑制，而M2则与LDLR的降解密切相关[6]。

PCSK9在肝脏中高表达，在小肠、胰腺、肾脏、中枢神经系统和血管壁中表达较少[7]。PCSK9启动子含有促进其转录的固醇调节元件（SRE）区。……