标准二联止吐方案预防中致吐风险药物所致恶心呕吐的成本-效果分析

朱良荣，杨慧慧，林珍珍，潘佳玲，潘红巧（温岭市中医院，浙江 温岭 317500）

2018年9月12日，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）网站发布癌症是全球第二大死亡原因，约70%的死亡病例发生在中低收入国家[1]。2019年中国统计年鉴发布2018年城市居民主要疾病死亡率及死因构成情况显示恶性肿瘤死亡率为1.63‰，排名第一位[2]。恶性肿瘤患者最常用的有效治疗方法为手术、化疗和放疗等，其中化疗最常见的不良反应（adverse drug reaction，ADR）是恶心呕吐。化疗导致的恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV），如不正确的预防则会影响60% ～ 80%肿瘤患者的治疗[3]。目前5-羟色胺3受体拮抗剂（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist，5-HT3RA）联合地塞米松预防和治疗恶心、呕吐是主流方案[4]。2019年11月12日《浙江省基本医疗保险住院费用DRGs点数付费暂行办法》发布[5]，对医疗机构规范临床诊疗行为、合理用药等方面提出了更高的要求，尤其是药物经济学方面。5-HT3RA品种繁多，本文通过建立决策树模型对标准二联止吐方案预防中致吐风险药物所致恶心呕吐进行经济学分析，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析我院2018 – 2019年使用过中致吐风险药物化疗的住院患者病历资料。纳入标准：①诊断为各类肿瘤；②化疗使用中致吐风险药物：卡铂用量为药-时曲线下面积< 4、环磷酰胺≤250 mg·m-2、表柔比星≤90 mg·m-2、伊立替康和奥沙利铂等，同时Dranitsaris评分< 16分[6]；③低致吐风险药物如多西他赛、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、紫杉醇（白蛋白结合型）和培美曲塞等[4,7]联合中致吐风险药物时；④符合标准二联止吐方案预防用药时间共3 d，化疗当天及化疗后2 d。排除标准：①合并严重感染；②同步放疗；③化疗前长期使用激素；④使用阿片类镇痛药物；⑤无明确依据却临时加用或改用其他类别止吐药物。

1.2 用药方案

根据专家共识[4]推荐标准二联止吐方案及我院的5-HT3RA品种分为四组，A组：昂丹司琼8 mg +地塞米松5 mg；B组：格拉司琼3 mg +地塞米松5 mg；C组：托烷司琼5 mg +地塞米松5 mg；D组：帕洛诺司琼0.25 mg +地塞米松5 mg。给药方式均为iv，qd。出现突破性恶心呕吐时，对有焦虑或抑郁倾向的患者加用奥氮平片；一般患者可增加多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺，质子泵抑制剂，或调整5-HT3RA的品种、给药方式等。

1.3 疗效评价标准

美国卫生及公共服务部等制定的常见不良事件评价标准4.0版本，将恶心分为4个等级、呕吐分为6个等级[8]，参考该标准将预防效果分为：①有效：恶心程度0度，无恶心，并且呕吐程度0度，24 h内无呕吐；②改善：恶心Ⅰ度，食欲不振，但无饮食习惯的改变；恶心Ⅱ度，进食量减少，但无明显的体质量下降、脱水或营养不良，输液补液< 24 h；呕吐Ⅰ度，24 h内呕吐1 ～ 2次（间隔5 min）；呕吐Ⅱ度，24 h内3 ～ 5次（间隔5 min），上述4种情况出现其中1种判定为改善；③无效：恶心Ⅲ度，或者呕吐Ⅲ～ Ⅴ度。同时记录治疗过程中的ADR。

1.4 成本资料

化疗患者住院费用较为复杂，本研究仅统计和止吐方案相关的成本，包括药物成本和给药成本。包括：①昂丹司琼注射液（齐鲁制药有限公司，规格：4 mg，单价：21.40元）；②格拉司琼注射液（宁波天衡制药有限公司，规格：3 mg，单价：41.26元）；③注射用托烷司琼（海南灵康制药有限公司，规格：2 mg，单价：28.59元）；④帕洛诺司琼注射液（齐鲁制药有限公司，规格：0.25 mg，单价：106.92元）；⑤地塞米松注射液（辰欣药业股份有限公司，规格：5 mg，单价：0.26元）；⑥甲氧氯普胺注射液（上海现代哈森药业有限公司，规格：10 mg，单价：2.36元）；⑦注射用泮托拉唑钠（浙江亚太药业股份有限公司，规格：40 mg，单价：24.25元）；⑧奥氮平片（西班牙礼来公司，规格：10 mg，单价：20.03元）；⑨静脉注射3.00元·次-1、肌注2.23元·次-1、静脉滴注10元·次-1。

1.5 决策树模型

预防中致吐风险药物所致恶心呕吐通常用药疗程1 ～ 3 d[4,9]，设置3个节点，分别为预防用药第1、2、3天，当每个节点出现无效病例时，记录用药调整方案并在相应节点上记录为“无效”，第3天进行疗效评价确定临床结局。根据各节点和临床结局计算各途径的概率和成本，确定各组的期望成本。以有效率和药品成本变动进行敏感性分析。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例（率）表示，采用χ2检验，定量资料多个均数间的差异用F检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。决策树模型构建采用TreeAge Pro 2011软件，使用成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）进行分析。

2 结果

2.1 基本资料

符合入组条件的患者共316例。各组患者性别、平均年龄、平均住院时长比较均无统计学差异（P>0.05），见表1。

表1 患者基本资料Tab 1 Basic information of the patients

2.2 临床结局

在治疗效果上，四组有效率经χ2检验无显著性差异（χ2= 7.774，P> 0.05），见表2；A组出现1例头痛，ADR发生率为0.7%，B组出现1例便秘，ADR发生率为2.3%，C组和D组未见ADR，ADR发生率经χ2检验无显著性差异（χ2= 2.779，P> 0.05）。

表2 四组患者的治疗效果.例（%）Tab 2 The treatment effect of the four groups. case（%）

2.3 决策树模型

根据四组预防方案的临床结局计算每条途径的概率和成本构建决策树模型，见图1。

图1 决策树模型注：□ – 决策出发点，○ – 状态点， – 效果值，# – 无数据项Fig 1 Decision tree modelNote: □ – decision starting point, ○ – status point, – effect value, # – no data items

2.4 期望成本

决策树模型共有20条路径，各组的期望成本等于该组各途径的期望成本之和，A组、B组、C组和D组的期望成本分别为151.72元、148.90元、278.00元和336.66元。详见表3。

表3 四组期望成本分布Tab 3 Distribution of expected cost situation in four groups

2.5 基于有效率的CEA

经济学分析显示，四组方案中，相比B组，A组为绝对劣势策略，成本高（151.72元），有效率低（81.50%）。优势方案中，D组有效率最高，为94.20%、B组为86.40%；CER值D组最高（357.40）、B组最低（172.34）；C组和D组ICER分别为2 390.74和2 444.58，见表4。

表4 基于有效率的期望CEATab 4 Expected cost-effect analysis based on effective rate

2.6 敏感性分析

因药品价格下降是趋势，故将药品成本下降10%，进行单因素敏感性分析；再对效果下降10%，进行单因素敏感性分析。结果显示，药品成本和有效率两个参数对各方案的成本-效果排名无影响，见表5、表6。

表5 药品成本下降10%的敏感性分析结果Tab 5 Results of sensitivity analysis for a 10% reduction in drug cost

表6 效果下降10%的敏感性分析结果Tab 6 Results of sensitivity analysis for a 10% reduction in effectiveness

3 讨论

3.1 5-HT3RA作用机制

抗肿瘤药物可诱导肠嗜铬细胞释放血清素，激活迷走神经的5-HT3受体，继而将信号传递到大脑[4,10-11]，一般在应用抗肿瘤药物24 h后发生呕吐，通常表现为药物诱导的延迟性呕吐（25 ～ 120 h）[4]。5-HT3RA可选择性阻断因抗肿瘤药物刺激体内释放的5-HT3、与中枢神经系统的化学受体感受区以及上消化道传入迷走神经上的5-HT3受体结合，降低恶心和呕吐发生的概率。

3.2 经济学分析

预防性止吐药物治疗的目的是预防急性CINV（化疗后24 h内）和迟发CINV（化疗后25 ～ 120 h，给药后最大强度峰值为48 ～ 72 h），在整个风险期，均需要防护，“无呕”是预防目标[4,9]，因此本研究将临床结局中的“有效率”作为效果参数。成本参数为每组的平均期望成本，包括标准方案及预防无效时采取挽救方案所花费的成本，挽救方案如下：加用甲氧氯普胺注射液（10 mg，qd，im）或奥氮平片（10 mg，qd）或注射用泮托拉唑钠（40 mg，qd，ivgtt）；调整5-HT3RA给药剂量或频次，如昂丹司琼注射液从每次8 mg增加到16 mg或者给药频次从qd调整为bid；更换5-HT3RA品种，如昂丹司琼更换为帕洛诺司琼。

CEA结果提示，A组为绝对劣势策略，B组、C组和D组理论上是相对理想的选择。D组有效率优于其他组，与帕洛诺司琼的优势吻合，作为第二代5-HT3RA具备受体高选择性、高亲和性的特点，半衰期（t1/2）长达40 h，较一代的3 ～ 9 h更长，预防急性和延迟性CINV的效果优于第一代[10-12]。期望成本-效果比D组最高（357.40），B组最低（172.34），但对多个方案进行经济学评价时，会出现效果较好、成本较高或者效果较差、成本较低的情况，不能直接判断各方案的优劣，决策者还需要考虑以下两点：ICER阈值（或称支付意愿）[13]和成本阈值（决策者最大的成本预算额）。本研究中的ICER低于WHO所推荐的3倍人均GDP的ICER阈值193 932元（2018年人均GDP为64 644元[2]），说明具有成本-效果和经济学价值。当最大支付意愿< 2 390.74元时，B组具有经济性；最大支付意愿值在2 390.74 ～ 2 444.58元时，C组具有经济性；当最大支付意愿值> 2 444.58元时，D组具有较好的成本-效果优势；同时也需考虑成本阈值，若决策者的最大成本预算< 336.67元时，D组也会被淘汰。各组ADR的发生率无显著性差异。对临床诊疗来说，医生可以在确保合理用药和患者依从性的前提下，根据患者支付意愿值及DRGs支付要求等情况进行决策；对医院药事管理与药物治疗学委员会而言，可以遴选最佳药品，优化药品结构。

经济学研究中收集的数据往往具有不确定性，必须进行敏感性分析，确保结果的可信度[14]。本研究药品价格和有效率分别下降10%进行单因素敏感性分析提示成本-效果分析结果稳定。

3.3 局限性

本研究存在一定的局限性：①采用回顾性研究，病历资料的质量会对本结果产生一定的影响，缺少患者对用药的实际感受和依从性情况；②药品生产企业较多，不同规格不同剂型的费用不同，可能存在差异；③成本仅统计了药品及给药费用，未考虑其他间接成本。为进一步证实上述研究结果，笔者将联合临床及临床药师进行大样本的前瞻性研究。