基于数据挖掘技术研究中医治疗发作性睡病的组方配伍规律

苏晓艳 王金凤 吕鑫 顾志荣 宋军 谢宇平

(1 甘肃省人民医院睡眠医学中心，兰州，730000； 2 甘肃省人民医院药剂科，兰州，730000； 3 中国中医科学院医学实验中心，北京，100700)

发作性睡病(Narcolepsy，NRL)是一种罕见的睡眠障碍，主要表现为不可抗拒的睡眠发作[1]。《睡眠障碍国际分类》第三版(ICSD-3)将其分为：1型发作性睡病(NT1)和2型发作性睡病(NT2)。2种类型共同诊断包括[2]：慢性过度嗜睡持续≥3个月；平均睡眠潜伏期≤8 min，并且有两个或多个睡眠起始快速眼动期，多次睡眠中的REM期(SOREMP)潜伏期测试(MSLT)(夜间PSG在入睡的15 min内发现SOREMP取代MSLT上的一个SOREMP)。NT1诊断标准还包括出现猝倒和/或脑脊液下丘脑分泌素1(Hypocretin-1，Hcrt-1)浓度降低。NT2标准包括无猝倒；脑脊液中Hcrt-1浓度正常或未测；不能用其他原因(包括药物治疗或停药的效果)来解释上述结果。NT1型多青少年起病，发病率约为0.05%[3]，病理生理机制主要与遗传有关，也与脑脊液降钙素/食欲素缺乏有关[4]。NT2型脑脊液降钙素/食欲素水平处于中级水平，患病率及确切病理生理机制尚不清楚。目前治疗NRL暂无特效药，主要使用中枢神经兴奋剂对症治疗，如莫达非尼、阿莫达非尼、哌醋甲酯、安非他命，国内市场较小；较新的有羟丁酸钠和Pitolisant，目前仅在欧洲销售[2]。且西药治疗NRL疗效有限，停药后易反复、临床适用范围小，故越来越多的临床工作者正在寻求新的中医治疗方法和思路。

中医认为日间嗜睡主要责之于湿、痰、瘀、虚。湿性粘腻、重浊，湿易困脾，脾阳受困，阳气虚损，中阳不振，则疲乏无力，嗜卧多眠；痰阻气机，气道不通，久病致瘀，痰瘀互结，发为昏扑。治疗以益气补虚，燥湿健脾，化痰祛瘀为主。中医药针对病机辨证施治，个体化治疗，可以显著改善患者症状，疗效显著，不良反应小，受到广大患者的喜爱。但治疗思路及用药却是不尽相同。数据挖掘技术依托中医传承辅助平台(TCMISS V2.5)构建相关数据库，全面收集中医治疗NRL的文献资料，统计文献所用药物，对药物关联规则及核心药物组合进行关联规则、改进的互信息法、复杂系统熵聚类分析，采用无监督的熵层次聚类分析新处方，可探索中医治疗NRL的遣方用药规律。因此，本研究采用数据挖掘技术对于中医治疗NRL进行研究。以期总结各家治疗NRL的用药规律，进而整理NRL的治疗思路及处方，可以指导临床辨证用药。

1 资料与方法

1.1 处方来源 检索国家知识基础设施数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库(CSPD)、中文科技期刊数据库(CCD)、中国生物医学文献服务系统4各数据库建库时间截至2020年8月31日发表的中医治疗NRL的所有文献。

1.2 文献检索与去重 限定“标题或主题词或关键词”为“发作性睡病”或“Gelineau综合征”或“NRL”，并且全文包含“中医”或“方剂”或“复方”或“汤药”或“中药”，检索得到原始文献。对检索出的所有文献采用Endnote X8.2软件去重。

1.3 处方筛选

1.3.1 纳入标准 处方来源于疗效分析或病例对照研究；限定处方治疗有效率≥70%；诊断、病历纳入与排除标准明确无误；处方完整，中药组成、剂量及用法明确无误；观察组病例数≥20例。

1.3.2 剔除标准 剔除动物实验、个案、验案、综述、理论探讨等来源的处方；剔除病例中合并其他严重疾病或并发症者所用处方；剔除重复发表、同方异名、同方重复报道处方。

1.4 数据录入 提取纳入文献中的方剂名、药物组成、剂量、用法等信息，在录入过程中参考2015年版《中华人民共和国药典》[5]规范中药名称，如粉甘草、甜草、粉草、国老规范为甘草；芎规范为川芎；云苓、云茯苓规范为茯苓；山菖蒲、水剑草、香菖蒲规范为石菖蒲等。进入“平台管理系统”→“数据管理”→“方剂管理”→“经验方”项下，将纳入的所有处方以人工“双录入”(由1人录入、另1人核对)模式逐一录入，完成后进入“数据分析系统”→“方剂分析”功能模块开展用药规律挖掘。

1.5 数据挖掘 在“方剂分析”功能模块下，采用“频次统计”功能进行用药频次分析并导出结果。在“组方规律”功能模块下，采用关联规则挖掘组方规律，设定支持度阈值为“≥30%”、置信度为“0.8”，分析常用药对、药物组合及用药关联规则；采用复杂系统熵聚类，以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，设定相关系数为“5”、惩罚系数为“2”分析核心组合。在“新方分析”功能模块下，在核心组合提取的基础上采用熵层次聚类法，使用“提取组合”功能分析新组方，得到网络可视化展示。

2 结果

2.1 用药频次分析 共筛选出符合条件的方剂251首，涉及中药186味，总频次2 178次，平均每个方剂使用中药8.7味。其中使用频次≥20的中药有33味，排名前5位的依次是茯苓、石菖蒲、甘草、陈皮、白术，使用频次均超过70次。见表1。依据第十版《中药学》[6]归纳药物功效可知，中医治疗NRL的方剂主要由补虚药(补气、补血)、解表药、化湿药、活血化瘀药、利水渗湿药、温里药、清热药、化痰止咳平喘药、安神药等组成，表明这几类中药在配伍应用中占有重要位置。

表1 方剂中使用频次≥20的中药

2.2 基于关联规则的组方规律分析 支持度阈值设为≥30%，“置信度”(“A→B”表示当A药物出现时，B药物出现的概率至少为80%)设为0.8，共有41条记录，即41种药物组合，包含中药12味。根据药物组合出现的频次由高到低列出，排名前5位的组合依次是茯苓-石菖蒲、陈皮-茯苓、陈皮-石菖蒲/白术-茯苓/甘草-茯苓、陈皮-茯苓-石菖蒲、甘草-石菖蒲。见表2。共得到35条用药规则。见表3。关联规则的网络展示见图1。可知，中医治疗发作性睡病的方剂中，核心药对及组合之间互相关联紧密，其中石菖蒲、茯苓、陈皮、半夏等在多个药物组合中多次出现，因此是关联网络的核心。

图1 关联规则的网络展示

表2 方剂中出现频次≥30的药物组合

表3 处方中药物组合的关联规则

2.3 基于熵聚类的组方规律分析

2.3.1 基于复杂系统熵聚类的药物间关联度分析 依据处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为5，惩罚度为2，此时较符合临床实际。进行熵聚类分析，得到处方中药对的关联度，将关联系数≥0.03的药对列表，共有41组。见表4。

表4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 以药物关联度分析结果为基础，设定相关度与惩罚度，点击“聚类”→“提取组合”按钮，得到核心组合14个。见表5。核心组合的网络展示见图2。

图2 药物核心组合的网络展示

表5 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

2.3.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到7个潜在的新处方，分别为：熟地黄-山药-菟丝子-山茱萸-牡丹皮、青黛-金银花-大青叶-辛夷-太子参、大枣-石菖蒲-生姜-郁金、附子-细辛-桂枝-淫羊藿-厚朴-干姜、佩兰-藿香-厚朴-淫羊藿-杏仁-草豆蔻、远志-合欢皮-制何首乌-焦山楂-西洋参、龙胆-大黄-天花粉-羚羊角。新处方的网络展示见图3。

图3 潜在新处方的网络展示

3 讨论

NT2属于中医学“嗜睡病”，NT1属于中医“厥证”。《灵枢·营卫生会》曰：“营卫之行不失其常，故昼精而夜瞑。”即营卫之行失其常，则昼不精夜不瞑，发为嗜睡。《灵枢·大惑论》云“邪气留于上焦，上焦闭而不通，已食若饮汤，卫气留于阴而不行，故猝然多卧”，即猝然多卧为营卫失调，阳虚阴盛所致。李东垣[7]《脾胃论·肺之脾胃虚论》中提出：“脾胃之虚，怠惰嗜卧。”《丹溪心法·中湿》指出：“脾胃受湿，沉困无力，怠惰好卧”说明脾虚湿困，蒙蔽清窍，即嗜睡。赵估[8]《圣济总录》中云：“胆热多睡者，胆府清净，决断所自出。肝胆俱实，荣卫壅塞，则清净者浊而扰，故精神昏馈，常欲寝卧也。”说明肝胆湿热，蒙蔽心神，亦出现嗜睡。结合文献[9]对NRL的病机归纳，总结NRL的病因病机为情志不畅，饮食不节等致肝郁气滞，脾虚湿盛，痰湿淤阻，心窍失养，精神昏馈，发为嗜睡。中医治疗NRL目前尚无统一的证型分类。查阅文献，目前临床治疗NRL多分虚实[10-14]，证候主要为脾虚湿盛，肝郁气滞证，痰蒙心窍证，以及气虚、阳虚、血瘀、胃热等；结合本研究对于药物及组方的分析，NRL主要病性为痰、湿、虚、瘀，主要病位在脾、肝、肾、心、脑。因此主要治疗应该疏肝理气、健脾补虚、化痰祛湿、活血化瘀、开窍醒神。

对文献251张处方中的药物进行频次分析，结果显示单味药最常使用的是依次是茯苓、石菖蒲、甘草、陈皮、白术，与之前王雪峰团队文献研究结果相近[15]，这些中药均有祛痰之功。本研究得到的候选新方进一步佐证了“主要健脾温阳化湿，部分清热活血化瘀”的临床治疗思路。