mTOR抑制剂雷帕霉素对黑色素瘤肝转移的影响①

周加宁 张 毓（锦州医科大学基础医学院，锦州121000）

黑色素瘤是一种起源于神经嵴黑素细胞的具有高度侵袭性的恶性肿瘤，黑痣短期内迅速增大、颜色加深为其典型表现，恶性度极高。黑色素瘤细胞能够渗透至组织、淋巴、血管，早期即能转移到肝脏，且转移后预后较差，致死率较高，近50年来，针对转移性黑色素瘤的治疗效果并不明显，五年存活率不足5%［1-3］。缺乏有效的药物靶点是黑色素瘤药物化疗过程中的关键问题，且黑素瘤对药物的敏感性下降，易产生耐药性限制了黑素瘤患者长期疗效，相关研究表明，耐药性的产生与PI3K/AKT/mTOR作用于黑素瘤细胞息息相关［4-7］。

雷帕霉素（rapamycin，RAPA）是一种mTORC1特异性抑制剂，属于新型大环内酯类药物，可与细胞内他克莫司结合蛋白-12（FKBP12）形成rapamycin-FKBP12复合物。该复合物对mTORC2不敏感，但可破坏mTORC1中mTOR和Raptor之间的联系从而抑制mTOR活性［8］。目前，RAPA已被批准用于肾癌的治疗，同时它还被扩展用于胃癌、淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌和神经内分泌肿瘤等的实验治疗［9-20］。相关研究表明，RAPA可以阻断mTOR信号通路，抑制黑色素瘤的血管生成和淋巴管生成［21］。尽管如此，人们对RAPA抗肿瘤作用的认知仍不全面，尤其不足的是它对黑色素瘤转移的影响。根据上述研究，认为RAPA可能具有抑制黑色素瘤转移的作用。此外，肿瘤转移研究多使用尾静脉注射模型，短期内大量肿瘤细胞进入血液循环其实不能很好模拟肿瘤患者体内的真实过程。在黑色素瘤肝转移模型中，肿瘤细胞直接进入体循环，具有转移快的优点。……