同种异体CAR-T细胞的研究进展

方雅玲，董宇倩，王亚男，吴维怡

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞技术代表了癌症免疫治疗领域的重大突破。采用合成生物学的方法，免疫细胞表达经工程改造的CAR，CAR-T 细胞进入肿瘤部位，特异性识别并杀死肿瘤细胞，并进一步促进肿瘤抗原的释放，由此触发CAR-T 细胞的广泛增殖，并激活免疫系统引发进一步的抗肿瘤反应[1]。目前，已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的2 款CAR-T 细胞[美国诺华公司（Novartis）的CTL019（商品名：Kymriah®）和美国风筝制药公司（Kite Pharma）的Axi-Cel（商品名：Yescart®）]已用于治疗复发或难治性B 细胞急性淋巴母细胞性白血病，复发或难治性弥漫性大B 细胞淋巴瘤和原发纵隔大B 细胞淋巴瘤[2-3]，但使用的都是自体CAR-T 细胞制备技术。自体CAR-T 细胞治疗需要为每个患者定制生产过程，生产成本因无法规模化而居高不下；生产周期较长，某些高度增殖性疾病（例如急性白血病）患者可能会错过最佳治疗窗口；有些患者自身的T 细胞存在数量缺陷或细胞功能障碍，导致CAR-T 细胞的质量得不到保证。在这种治疗背景下，同种异体CAR-T 细胞疗法应运而生。同种异体CAR-T（allogeneic CAR-T），又称通用型CAR-T（universal CAR-T）和即用型CAR-T（off-the-shelf CAR-T）是指将来源于外周血和脐带血[4]，或者衍生自可再生干细胞的T 细胞[5]，进行基因改造后使其既能规避移植物抗宿主和宿主排斥，又能发挥既定的抗癌作用。该免疫疗法在过去几年中的代表性里程碑事件见表1。

表1 同种异体CAR-T 细胞发展的里程碑事件Table 1 Milestone in the development of CAR-T cells

通用型CAR-T 细胞移植的最大障碍在于移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）和宿主排斥异源T 细胞。一方面，输入患者体内的同种异体T 细胞上的T 细胞受体（T-cell receptor，TCR）能够识别患者的同型抗原，从而引发GvHD；……