大学有机化学实验“2-氯苯甲酸苄酯的合成”

牟芬，李佳颖，陕洁，王新芳，李文博

（昌吉学院化学与应用化学系，新疆昌吉 831100）

有机化学实验广泛存在于化学教育、物理化学、高分子材料、生物化学、环境保护、医药学和农业学等领域。有机化学实验不仅可以巩固学生的有机理论知识，还可以培养学生的思考能力、动手操作能力、团结协作能力和严谨的科学态度。本文推荐的有机化学实验是2-氯苯甲酸苄酯的制备。苄酯化合物广泛存在于药物和天然产物中，制备苄酯化合物的传统方法为羧酸与苄醇/苄氯/苄溴偶联，甲苯与羧酸在NaBrO/NaHSO存在的条件下也可以得到苄酯化合物。随着过渡金属Fe、Cu、Pd、Pt、Rh 等催化C-H 键活化的发展，过渡金属催化的酯化反应相继被报道。虽然过渡金属催化具有用量少和不需要预先官能团化的优点，但过渡金属昂贵、有毒，少量过渡金属的残留会限制目标产物在医药或食品领域的应用范围。因此，在非金属条件下发展一种更加绿色、高效和实用的路线制备苄酯化合物是非常必要的。化学工作者在2012 年和2013 年发表了以非金属四丁基碘化铵（TBAI）为催化剂催化合成苄酯化合物的报道。

离子液体具有不易挥发、蒸汽压小、导电性强、对大多数物质有较好的溶解性且对环境友好等优点，在有机合成领域中作为绿色溶剂和催化剂被广泛关注。基于离子液体作为催化剂或促进剂活化C-H键成功制备了一系列吡唑并色酮类化合物、N-芳基化的唑类化合物、偶氮化吲哚衍生物和2-氨基苯并噁唑化合物。本实验以可循环使用的离子液体1-丁基吡啶碘盐（[BPy]I）作为催化剂，催化甲苯的Csp-H 键活化与2-氯苯甲酸发生酯化反应，成功制备了2-氯苯甲酸苄酯化合物。

1 实验目的

（1）了解苄酯化合物的结构、性质及用途。

（2）掌握甲苯与2-氯苯甲酸制备苄酯的方法，掌握该方法的反应机理。

（3）熟悉加热回流、控温、薄层色谱监测、萃取、抽滤、色谱柱层析、旋蒸、干燥等操作；熟练运用薄层色谱检验产物的纯度。

（4）了解并掌握核磁氢谱和核磁碳谱的解析方法。

2 实验原理

本实验以2-氯苯甲酸和甲苯为原料，离子液体1-丁基吡啶碘盐（[BPy]I）为催化剂，叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧化剂，在80℃的条件下反应8 h，合成路线如图1所示。

图1 2-氯苯甲酸苄酯的合成路线

为了探究该反应是否为自由基历程，我们开展了控制实验，在反应中加入自由基捕获剂四甲基哌啶（TEMPO）2 equiv，只生成了少量2-氯苯甲酸苄酯，当增加自由基捕获剂四甲基哌啶（TEMPO）到3 equiv 时，反应完全被抑制，没有目标产物生成（图2）。上述实验结果表明，该反应可能是自由基机理。

图2 控制实验

基于前人报道和上述控制实验，可能的反应机理被提出了（图3）。首先，离子液体1-丁基吡啶碘盐（[BPy]I）被氧化剂叔丁基过氧化氢（TBHP）氧化为次碘酸盐{[BPy][IO]}A 或亚碘酸盐{[BPy][IO]}B，甲苯的Csp-H键在A或B存在的条件下发生均裂形成了苄基自由基C。紧接着，苄基自由基被A 或B 进一步氧化生成苄基阳离子D和氢氧根负离子。然后，2-氯苯甲酸与氢氧根负离子反应，脱去质子后形成了酸根负离子E。最后，苄基阳离子D与酸根负离子E偶联得到2-氯苯甲酸苄酯化合物（图3，path A）。此外，苄基自由基C也可以与2-氯苯甲酸反应脱去质子H生成苄酯自由基阴离子F，F 在羟基自由基存在的条件下失去电子同样可以得到目标产物2-氯苯甲酸苄酯（图3，path B）。

图3 反应机理

3 实验试剂与仪器

Varian Inova-400 型超导核磁共振波谱仪（400 MHz，TMS）；ZF-Ⅱ型四用紫外分析仪；薄层层析硅胶板（GF254）；层析柱；电子天平；旋转蒸发仪；玻璃滤板漏斗；抽滤瓶；100 mL圆底烧瓶；恒温干燥箱。

2-氯苯甲酸，甲苯，叔丁基过氧化氢（TBHP），1-丁基吡啶碘盐（[BPy]I）；试剂均为分析纯。

4 实验内容

4.1 离子液体的合成

100 mL 圆底烧瓶中加入吡啶（4.74 g，60 mmol）和碘代正丁烷（11.04 g，60 mmol）后在100℃条件下回流3 h，反应结束后趁热加入乙醚40 mL，置于超声波清洗器中超声5 min后倒掉乙醚，重复上述步骤3～4次除去没有反应完全的原料。最后，将洗涤后的产物1-丁基吡啶碘盐（[BPy]I）置于真空干燥箱中干燥至恒温备用（图4）。

图4 离子液体1-丁基吡啶碘盐（[BPy]I）的合成

4.2 2-氯苯甲酸苄酯的合成

20 mL 反应管中加入 2-氯苯甲酸（0.156 6 g，1 mmol）和离子液体 1-丁基吡啶碘盐（0.052 6 g，20 mol%），然后加入甲苯（1.84 g，20 mmol）和氧化剂TBHP（70%的水溶液，0.180 2 g，1.4 mmol），以上混合物在80℃条件下反应8 h。待反应结束后，利用旋转蒸发仪除去未反应完全的甲苯，将混合物转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水萃取3 次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥除水，干燥完全后抽滤除去固体无水硫酸钠，旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，最后通过柱层析进行分离提纯得到2-氯苯甲酸苄酯，将目标产物置于真空干燥箱中干燥至恒温后取出，产物冷却至室温，称量计算产率，并用核磁共振氢谱和碳谱表征其结构（图5和图6）。

图5 2-氯苯甲酸苄酯的核磁氢谱

图6 2-氯苯甲酸苄酯的核磁碳谱

目标产物2-氯苯甲酸苄酯（benzyl 2-chlorobenzoate）的产率：90%，淡黄色液体，H NMR（400 MHz，CDCl）: δ 7.82～7.80（m，1H），7.44～7.30（m，7H），7.24～7.20（m，1H），5.34（s，2H）;C NMR（100 MHz， CDCl）: δ 165.15，135.37，133.59， 132.42，131.29， 130.86， 129.71， 128.39， 128.13， 126.36，67.02.

切片与切段对叠鞘石斛多糖、联苄类化合物及石斛酚提取量的影响研究 …………………………………… 谢 巧等（17）：2376

4.3 离子液体[BPy]I循环使用性探究

众所周知，离子液体具有可循环使用的优点，本实验对离子液体[BPy]I 的催化循环效果进行了探究。反应结束后，混合物中加入乙酸乙酯和水萃取3 次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤除去固体无水硫酸钠，旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，最后通过柱层析进行分离提纯得到2-氯苯甲酸苄酯，将目标产物置于真空干燥箱中干燥至恒温并计算产率。离子液体溶解于水，合并水相并用旋转蒸发仪除去水，将回收的离子液体[BPy]I 置于真空干燥箱干燥至恒重后，继续投入下一次反应重复以上操作。结果表明，离子液体循环使用四次后仍保持较好的催化活性（图7）。

图7 离子液体的循环使用

5 实验注意事项

（1）搭建实验装置时注意磨口连接处紧密不漏气，以防加热后甲苯挥发影响学生身体健康和污染空气。由于甲苯既作为原料又作为溶剂，反应后有原料甲苯剩余，在萃取分液前需通过旋转蒸发仪除去未反应完全的甲苯。

（2）2-氯苯甲酸苄酯在乙酸乙酯中具有良好的溶解性，离子液体[BPy]I 是由阴阳离子组成的盐，易溶于水，所以在反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取分液。

（3）夏季天气炎热，离子液体[BPy]I的熔点较低，保存在干燥器中的离子液体[BPy]I 少部分熔化，粘度较大，导致称量难度较大。

（4）探究离子液体的循环使用性时，分液后的水相合并回收离子液体，回收的离子液体要继续参与下一次酯化反应。为了确保下一次反应产率的准确性，回收过程中应尽量避免离子液体损失。

6 分析与讨论

（1）苄酯化合物广泛存在于药物和天然产物中。实验预习阶段，学生分小组查阅文献资料，了解苄酯化合物的结构、来源、用途，总结苄酯化合物的合成方法以及优缺点，既充实学生的背景知识，又激发学生的实验兴趣。

（2）本实验通过甲苯的Csp-H 键活化与2-氯苯甲酸发生酯化反应制备目标产物，既巩固了学生的基础有机化学知识，又将传统的酸碱脱水酯化反应升华到绿色、高效、可循环的离子液体催化Csp-H 键活化发生酯化反应。

（3）本实验内容丰富，涉及加热回流、保持恒温、薄层色谱监测反应进度、萃取分离、减压抽滤、色谱柱层析提纯、旋转蒸法、干燥等操作技术以及核磁共振谱解析方法，其中核磁共振谱的检测可根据学校具备的实验条件和学时安排自行调整。

（5）完成本实验全部内容大概需要8 h，所以本实验分两次完成，第一次与学生讨论实验步骤、注意事项和反应机理，然后制备2-氯苯甲酸苄酯；第二次将制备的混合物进行分离提纯并用核磁共振表征其结构。

7 实验思考题

（1）实验过程中涉及的萃取和分液有何区别和联系？

（2）抽滤装置包括哪几部分？抽滤的注意事项有哪些？

8 结论

本文提出以绿色、高效、可循环使用的离子液体[BPy]I催化甲苯的Csp-H键活化与2-氯苯甲酸在80℃下发生酯化反应制备2-氯苯甲酸苄酯。通过该实验，大学生不仅能掌握并巩固回流、萃取、抽滤、色谱柱层析、旋蒸和干燥等操作技能，还能培养大学生的自主创新能力和团队合作意识，为社会提供高素质应用型人才和科研型人才。