Exosome在针灸参与自稳态调节机制中的作用探讨

刘小亚

摘 要：针灸作为祖国传统医学的精粹，优势在于其调节作用的整体性。在当前对于针灸作用机理的众多认识中，神经-内分   泌-免疫网络调节理论最能说明这一优势，而这种网络调节的本质是人体的自稳态调节机制。外泌体（Exosome）是神经系统、内分泌系统、免疫系统之间实现细胞信息交流的载体，也是帮助针灸参与人体自稳态调节过程、发挥针灸整体性作用的重要物质。通过总结近年来对Exosome的研究和对针灸自稳态机制的认识，梳理二者之间的联系，探讨Exosome在针灸自稳态调节机制中的作用，希望能进一步阐明针灸的作用优势，为针灸作用机制的研究提供一些新思路。

关键词：针灸;外泌体;自稳态调节;作用

针灸作为中华民族原创的、特有的一种医疗手段，既是中国医学的重要组成部分，也是世界卫生组织（WHO）认可的安全高效疗法，可治疗病种高达百余种[1]。不同于西药单一靶向的化学输入和单纯嵌入的耦合反应，针灸疗法可从整体层面、宏观角度来调节机体状态，产生广泛且长远的疗效。正是这种优势，使得针灸疗法在医疗技术和设备日益发展的今天拥有广阔的发展前景，但也是因为对针灸调节作用的整体性没有作出科学、系统、明确的解释，导致目前的针灸基础研究很难向临床转化[2]，针灸无法最大化地发挥疗效。

既往的基础研究对针灸作用原理进行了大量探索，初步建立了现代针灸学体系的理论基础，这些认识基本都是交叉学科和多极化合作的结果，同时也相互重叠和联系。从神经化学机制，到内分泌代谢机制，再到免疫调节机制，基本都在一定程度上揭示了针灸治疗疾病的一些规律和原理，但大多都着眼于“干预-效应”两点之间的线性关系，未能足够重视以针灸为基点的网络发散性关系。基于这种不足，近年来，对于针灸作用原理有了新的探讨，从整体上将神经化学机制、内分泌代谢机制、免疫调节机制进行综合，提出针灸的自稳态调节机制：针灸干预以神经-内分泌-免疫网络调节系统为途径，参与机体的自我调节和适应过程，针灸刺激被机体整合利用之后，能够纠正病理状态，稳定生理状态。自稳态机制的作用具有整体性、动态性、双向性、饱和性、多靶点性等特点，完全符合中医针灸的本质特点和基础优势。

1 针灸刺激的本质

多数药物或其他医疗手段都是作为外来物进入机体，短暂地产生一些反应和干预。通过定向靶点治疗来诊治疾病，时而会出现机体不耐受的情况，即副作用，从本质上来说，都是被动调节和纠正机体状态，虽目的明确，但疗效局限。尽管针灸疗法也是一种外治法，但没有向机体输入任何有形物质，而是将感知性的刺激转化成与机体特点一致的良性调节，并被机体整合利用，参与了人体的自我调节机制，是一种主动参与、不受机体排斥的良性干预。

针灸刺激的一些特别作用是其他医疗手段不可比拟的，如双向良性调节作用，能对相应的生理功能进行反向调节，所产生的效果取决于机体本身的表现。如果机体的某一生理功能过于亢进，针灸刺激会产生抑制作用;如果生理功能低下，针灸刺激则会产生激发作用。这种双向良性调节相较于其他药物的单向调节，对人体很少产生严重的不良反应[3-4]。针灸刺激的多靶点性能够兼顾机体各个器官、系统之间的平衡性，只针刺某一个穴位，即可对整体状态下的多器官进行调节。此外，针灸刺激还具有饱和调节作用，多数治疗手段一旦过量，便会对机体产生不可逆的损伤，而针灸刺激有一定的峰值，到达峰值后，其刺激量会自行下降，不会对生命造成威胁。这些优势使针灸受到广泛关注，同时也遭受无数质疑，因为尚无有力的研究可以验证这些针灸刺激的原理。当人体接受针灸干预时，会产生一定的机械刺激信号，并引发一系列复杂的生物学效应，这些由针灸刺激引发的生物学反应，对人体进行了多途径、多环节、多层次的复杂干预，最终使针灸的干预呈现出整体性，甚至出现了双向性、动态性、饱和性等显著特点。因此，从整体上体现针灸的普遍生物学效应也是探寻针灸刺激本质的基本要求[5]。

2 机体自稳态调节机制

所谓自稳态调节机制，也被称为内稳态调节机制，强调生物体存活其实是体内无数个系统协同联系，组成复杂信息网的结果[6]，生物体的健康状况则是由机体控制和协调系统信息网络的能力决定的。1932年，坎农[7]发表专著《躯体的智慧》，第一次将内稳态理论公布于众。他认为，在漫长的生物进化史上，人体产生了自我调节和自我适应的能力，当机体功能较低时，体内的各个器官、组织、系统会协同合作，自我纠正和修復。当受到外来刺激时，机体会自主对良性刺激进行二次利用，帮助增强抗外界干扰的能力，维持机体内环境的稳定;对恶性刺激则进行选择性的整合和改造，尽量减少对机体内环境的损害。内稳态机制的这种功能很好地解释了针灸的双向调节作用。此外，由于内稳态系统内包含了机体无数个系统，牵一发而动全身，为针刺多靶点性的实现提供了可能。从中医角度来看，内稳态调节机制和中医的整体观不谋而合。中医认为，人体是一个不可分割、联系紧密的整体，生命活动的正常进行依赖于体内阴阳平衡，而阴阳平衡的背后则是五脏六腑的相互协调。《伤寒论》对此有明确的阐述：“阴阳自和者，必自愈。”这是强调身体之所以能够不治而愈或者治而易愈，是因为阴阳互存互依、互调互补，针灸正是通过平衡阴阳、调节脏腑来发挥作用的。由此可见，用内稳态系统的理论来解释针灸调节的整体性是非常切合的。但值得一提的是，内稳态系统的自我保护和修复也不是万能的，如果机体受损过于严重，超出自稳态的自我调节能力范围，那么针灸干预也就有了局限性，这就是针灸也有饱和性特点的原因。

3   神经-内分泌-免疫网络调节系统是针灸参与机体自稳态调节的重要途径

现代生理学通过一系列研究证实，神经、内分泌、免疫三大系统协同构成了一个庞大的、开放的网络调节系统，维持了机体的正常状态。单从其中一个系统或者多个系统叠加来研究针灸的作用机制都不够全面和科学，只有以神经-内分泌-免疫网络调节系统为主体，从整体来把握，才有可能找到更好的答案。相关学者认为，以神经-内分泌-免疫网络调节系统为主体的网络调节是针灸作用的基本模式[8]，只有借助这个系统，针灸才能被机体整合利用。然而，西药为什么不能通过这个系统被机体自稳态机制所利用呢？究其原因，一方面是针灸刺激的本质特点和自稳态机制的调节特点保持了高度一致，这种一致使针灸的生物刺激对于机体来说是良性的、可以被吸收利用的，其他药物则不具备这个特点，在被机体整合的过程中，会造成一些外来阻力，产生排他反应。另一方面是针灸作用的基本模式就是网络模式，以针灸刺激为中心，以神经-内分泌-免疫网络调节系统为途径，向整个机体发散刺激信号，产生生物学效应。换言之，神经-内分泌-免疫网络调节系统是针灸参与机体内稳态调节机制的桥梁，而其他药物则没有这种特权。

4 外泌体是针灸参与机体自稳态调节机制的重要载体

外泌体（Exosome）是一种直径为20～170 nm的小囊泡，也是一种帮助细胞间实现通信的纳米颗粒，被称为胞外体或者外源体。目前，外泌体被广泛定位为细胞与细胞之间进行信息交流的重要载体，参与细胞间蛋白质、脂质和遗传物质的交换[9]。从结构上来看，外泌体携带自身的标记蛋白，主要是CD81、CD63、CD9 3种，还包含一些脂质，如胆固醇、鞘磷脂和磷酸甘油酯等，也具有多种与细胞来源相关的蛋白质mRNA、microRNA及siRNAs等。为什么存在其他细胞的蛋白质RNA？这就要提到外泌体的4个特点：（1）广泛性。几乎所有细胞都可以分泌外泌体，而在体液中，外泌体的分布又是最为广泛的。研究发现，血液、尿液、脑脊髓液、乳汁、羊水和腹水等多种体液中都存在外泌体。（2）通信性。外泌体源于何种细胞，就带有何种细胞的表面分子，在与其他细胞来源的外泌体接触时，可以互相传递和转换，实现细胞间的信息交流，同时，也能够间接反映原细胞所属器官和系统的生理病理状态。这种通信机制使外泌体能够参与体内众多生理和病理过程，因此，外泌体是机体神经、内分泌、免疫系统细胞间通信的重要载体。（3）透膜性。外泌体是纳米级分子物质，容易穿透细胞膜，并且外泌体自身携带各种细胞的表面特异分子，容易与靶细胞结合，因此，非常容易穿透各种生物屏障，透膜力极强[10]。（4）免疫原性。外泌体是机体自身分泌代谢的产物，具有天然的亲和力，不会受到机体本身的排斥。这些特点使外泌体成为活跃在神经-内分泌-免疫网络调节系统中的重要物质，也是连接机体各大系统的关键因素，更是内稳态调节机制自我协调和适应的首要助力。陈波等[11]将Exosome作为基点，对佐剂性关节炎大鼠给予针刺足三里干预，并采用蛋白组学和代谢组学技术，分别检测针刺后的大鼠血清Exosome内含全蛋白成分和代谢物，发现外泌体内含有一些特别的信号分子，包括降钙素基因相关肽（CGRP）、去甲肾上腺素（NE）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等化学物质。研究证明，这些信号分子可以将针灸刺激信号级联放大，激活机体神经-内分泌-免疫网络调节系统，发挥针刺网络调节效应[12-13]。

外泌体显然在针灸参与内稳态调节机制中发挥了重要作用。一方面，因为外泌体广泛存在于体内，所以在传递针灸刺激信号时，也具有广泛性，使全身各个系统都能接收信号并作出回应，这种机制可通过针灸调节的整体性体现出来;另一方面，外泌体因为通信性，在针灸干预过程中充当信使[14]，将针灸刺激信号更加完整地传到网络系统中，使针灸作用充分被机体自稳态调整和利用，从内源上维持机体的平衡，这是针灸安全的原因之一。此外，在自稳态系统中，细胞所分泌的外泌体能够反映机体自身的健康状况，激发针灸的双向调节作用，使机体趋于或回归正常生理状态。

目前，外泌体主要用于帮助疾病诊断、肿瘤免疫治疗、干细胞外泌体治疗、药物递送载体等[15]，非常适合用来研究多水平、多层次的病理机制以及多环节、多靶点的治疗机理。针灸作为一种复杂干预，以外泌体为载体，实现网络调节作用，能够发挥广泛的全身和良性双向调节作用。

5 结语

Exosome作为神经、内分泌、免疫等细胞间进行信息交流的重要传载物，是针灸刺激信号在向复杂网络调节系统传递时起关键作用的一环。研究证实，神经-内分泌-免疫网络调节系统在机体的自主性调节中发挥着决定性作用，针灸的调节作用也主要是以此系统为途径实现的。将外泌体作为载体，科学、系统地探寻针灸参与内稳态调节机制的过程，有利于揭示针灸的基本优势，充分发挥针灸的临床作用。

[參考文献]

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