38例眼附属器淋巴瘤的临床分析

孙梅 葛心 柳睿 马建民

眼附属器淋巴瘤(ocular adnexal lymphomas, OALs)是一种由B淋巴细胞、T淋巴细胞或少数自然杀伤性细胞恶性克隆性增殖引起的异质性恶性肿瘤组，可累及眼睑、结膜、眼眶、泪腺、视神经、眼外肌以及眶内纤维脂肪组织等任何部位[1，2]。作为眼附属器常见的恶性肿瘤，OALs占所有结外淋巴瘤的5%～15%[3-5]。近几十年来，该病的发病率逐年上升，每年增长约5%，已占成人眼附属器恶性肿瘤的首位[6]。OALs的组织病理学分型较多，临床表现不具有特异性，极易造成漏诊、误诊。本研究拟对经手术病理证实的38例OALs患者临床资料进行回顾性分析，旨在归纳总结该病临床征象，提高眼科医生对本病的认识，有助于该病的早期诊断早期治疗，以期改善患者的预后。

资料与方法

一、研究对象

回顾性系列病例研究。将2018年1月到2019年12月间收治于首都医科大学附属北京同仁医院眼肿瘤科的38例(50只眼)OALs患者作为研究对象。所有患者均在完善病史及影像学检查的基础上，经手术切除病变组织行病理学检查确诊。

二、方法

详细收集并记录研究对象的临床资料，包括一般情况(性别、年龄、病程以及发病部位)、临床表现(眼部症状、全身症状)、辅助检查(眼眶CT/MRI、病理学、免疫组化)以及治疗方案，并依据Ann-Arbor分期标准确定患者临床分期，对以上临床信息进行回顾性分析。门诊及电话随访患者治疗后结果。

三、诊断标准和临床分期

根据2016年世界卫生组织(WHO)《造血与淋巴组织肿瘤性疾病》分类诊断标准[7]再次核准病理学诊断结果。临床分期则依据1970年改良的国际Ann-Arbor分期标准进行。

结 果

一、一般情况

本研究纳入38例OALs患者(50只眼)，其中男性24例(63.2%)，女性14例(36.8%)，男女比约为2:1；发病年龄31～89岁，平均年龄(58.5±14.4)岁。单眼发病者26例，其中9例右眼，17例左眼。病程1个月至9年，平均(17.9±22.1)个月，其中高级别淋巴瘤病程相对较短，平均(4±3)个月。大部分患者Ann-Arbor分期为I E期(23例)，II E期患者15例。病灶局限于眼附属器的原发性OALs 34例，其中首发部位在眶内者21例，其次为结膜9例，眼睑8例。同时累及眼眶和眼睑者8例，眼眶及结膜均受累者4例，3个部位同时受累者2例。继发性患者4例，分别为先前存在肾淋巴瘤、腹股沟淋巴瘤、口腔淋巴瘤和系统性淋巴瘤病史，而后才出现眼附属器受累(见图1，表1)。

表1 38例OALs患者的临床表现

图1 OALs患者不同年龄段分布情况

二、临床表现

本研究中，首诊表现为眶周肿块或眼睑肿胀者24例(各12例)，肿块多为不规则形生长，质地较韧，边界欠清，多无触痛或压痛；9例初诊表现为结膜肿物，主要表现为结膜粉红色"鱼肉样"隆起，同时可伴有眼睑肿胀、眼部异物感、结膜充血或眼分泌物增多等症状；5例初诊表现为眼球突出。其他伴随症状还包括上睑下垂、眼球运动受限、流泪、视力下降、眼部干涩以及复视等(图2)。本组38例患者均无发热、盗汗以及不明原因的体重减轻等全身症状。见表1。

三、辅助检查

1.影像学表现 ：本组38例患者均行眼眶CT及MRI检查。眼眶CT检查可见眶内病灶多呈中等密度，密度较均匀，形态和累及部位多变，可局限性累及结膜、眼睑或眶内的泪腺、眼外肌等部位；也可弥漫性包绕眼球或向眶内深部延伸。本研究中眶内软组织及眶深部受累者19例，其中5例病灶包绕眼球形成“铸型”外观，2例出现眶壁骨质破坏，1例视神经受累。眼眶MRI显示信号均匀的眶内肿块与周围组织边界不清，可有泪腺区弥漫性增大、眼外肌增粗，通常眼球不变形，眼环无增厚，增强扫描可强化(图3)。

2.组织病理学及免疫组化染色：本研究所有患者均经病理学及免疫组化染色确诊。手术切除的眶内及眼睑肿瘤组织呈灰白色，质地较韧，与周围组织黏连较紧密，边界欠清；切除的结膜病灶多呈粉红色“鱼肉状”，质软，表面光滑，边缘不清，基底与周围组织连接紧密。病理学检查显示B细胞非霍奇金淋巴瘤37例(97.4%)分别为：黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)31例(81.6%)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)3例(7.9%)，套细胞淋巴瘤(MCL)2例(5.3%)以及1例小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)(2.6%)。自然杀伤性T细胞非霍奇金淋巴瘤(NK-TL)1例(2.6%)。见表2。免疫组化染色结果显示：B细胞非霍奇金淋巴瘤CD20(+)、CD21(+)、CD79α(+)以及Bcl-2(+)，部分患者CD3(+)、CD5(+)以及CD23(+)，CD10(-)。NK-TL瘤细胞CD3(+)、CD43(+)、CD56(+)以及细胞毒素相关抗原(TIA-1、GrB)(+)，而CD20(-)与CD79α(-)，同时EBER原位杂交阳性，提示EB病毒感染。各类型OALs的免疫组化染色结果。见表3。

四、治疗结果

本研究所有患者完善术前检查后均行手术切除肿瘤组织，局限性病灶行肉眼下完整切除，向眶深部延伸或呈弥漫性生长与眶内重要组织结构(如眼球、眼外肌以及视神经等)黏连紧密难以完全切除者，在保障眼部组织结构及功能前提下尽可能切除病变。手术后根据具体病情和病理组织学类型来决定采取放射治疗和/或化学治疗(见表2)。门诊及电话随访患者治疗后结果。随访时间自确诊之日开始，末次随访截止2020年8月。共37例患者获得随访数据，其中3例复发，占比8.1%，1例进展。其余随访患者病情稳定。

讨 论

淋巴瘤是一种发生于淋巴结、结外淋巴组织或无淋巴组织器官的血液系统恶性肿瘤，主要可分为霍奇金淋巴瘤(10%)和非霍奇金淋巴瘤(90%)。而根据结外受累部位又可划分为乳腺淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、肺淋巴瘤以及眼附属器淋巴瘤等[8]。其中OALs相对少见，约占所有结外淋巴瘤的5%～15%左右[13-15]。OALs可累及结膜、眼睑以及眼眶等部位。目前其发病机制尚不清晰。有研究提示可能与自身免疫性疾病[9-13]或病原体感染(如EB病毒、幽门螺旋杆菌及鹦鹉热衣原体)等[14]有关。本研究中38例OALs患者均未发现自身免疫性疾病，为此，不支持自身免疫异常与OALs发病间的关系；仅有1例NK-TL的EBER原位杂交阳性，据此，OALs的发生与病原体感染之间的关系仍需进一步研究。

表2 38例OALs患者的病理分型情况

表3 38例OALs患者的免疫组化染色结果

本组研究对象中，男性24例，占比63.2%；发病年龄31～89岁，平均年龄(58.5±14.4)岁，其中60～70岁发病率最高，占患者总数的34.2%。这与目前国内外相关研究报道基本相符[15，16]。但在欧美国家[17，18]，该病女性发病率略高于男性，这一性别差异可能与人种或地域不同有关[16]。本研究中OALs病程平均(17.9±22.1)个月，其中高级别淋巴瘤患者(DLBCL、MCL以及NK-TL)的病程相对较短，主要原因可能是高级别淋巴瘤侵袭性强，生长速度较快，因此会比低级别淋巴瘤更早地引起机体不适；有文献报道[6]，OALs通常单眼发病，可发生于眼部任何部位，以眼眶受累最常见。本组单眼发病者26例；发病部位局限于眼眶者21例，结膜受累9例，眼睑8例，部分患者(14例)同时出现两个或以上眼周部位受累，研究结果与文献结论一致。Ann-Arbor 分期I E期者23例，II E期15例，无III E期～IV E期患者。另外，在本研究中病灶局限于眼部的原发性OALs有34例(89.4%)，其中B细胞淋巴瘤33例(86.8%)，继发性病例4例，均为既往存在身体其他组织或器官的淋巴瘤。

OALs的临床表现常因病变部位不同而有所差异。病灶累及结膜者可伴有"鱼肉样"斑或结膜炎，亦可出现结膜充血、水肿或眼部异物感等；眼睑受累可有眼睑肿胀；眶内病变常表现为眶周肿块或眼球突出[19]，其中眶前上部或泪腺受累还可出现上睑下垂；而眼外肌受累则可出现眼球运动受限或复视；球后间隙或视神经受累可以出现突眼或视力障碍；部分患者还伴流泪或眼干等症状[20]。本组研究资料，38例患者均无发热、盗汗以及不明原因的体重减轻等"B组"全身症状，而仅表现为眼部体征。其中最常见的体征是眶周肿块和眼睑肿胀，各有12例，究其原因可能主要是因为肿瘤位于眶前内部或累及眼睑。触诊可及形态多变的肿块，质地较韧，活动度欠佳，边界欠清，多无触痛或压痛；第二位常见体征是结膜肿物(9例)，均为结膜受累引起，主要表现为睑结膜或穹隆部结膜处淡红色或粉红色"鱼肉样"隆起，可伴有眼睑肿胀、眼部异物感、结膜充血或眼分泌物增多等症状；同时我们发现，部分结膜淋巴瘤患者还伴有眼睑肿胀或眶周肿块等症状，经影像学检查发现是由于结膜肿物向眶内延伸引起，这提示我们需警惕结膜肿物向眶深部进展的可能。眼球突出者5例，主要是由于眶内肿瘤侵及或挤压眶内组织，造成不同程度的眼球突出。其他症状还包括上睑下垂、眼球运动受限以及复视。在本研究中，仅有1例DLBCL患者发生视力减退，究其原因考虑肿瘤弥漫浸润性生长，侵及眶深部，波及视神经，造成视力下降。

客观确定OALs眼部病变范围需要影像学检查的支持。眼眶CT常用来确定淋巴瘤的部位并可清楚显示病灶与眶骨结构关系。眼眶MRI对软组织的分辨率较高，用于显示软组织及中枢神经系统受累情况，同时对巩膜受累敏感性较高[21]。本研究CT检查显示淋巴瘤病灶呈现软组织密度影，较均匀，形态多变，无包膜，可局限性累及眼睑、眶内(如泪腺、眼外肌或视神经)等部位，呈孤立结节状，边界相对较清；也可弥漫性包绕眼球或向眶深部延伸，与周围组织边界欠清。眼眶MRI显示信号均匀的眶内肿块或包绕眼球，或致泪腺区弥漫性增大、或致眼外肌增粗。与脑实质相比，T1WI多呈等信号或稍低信号，T2WI可呈现稍高信号，增强后可强化。38例患者影像学检查显示泪腺最常受累(15例)，眼外肌受累者13例，5例病灶包绕眼球形成典型"铸型"外观，2例出现眶壁骨质侵蚀，视神经受累者1例，所有患者均无眼球形变或眼环增厚。结合患者病史，眼眶MRI在诊断眼眶淋巴瘤时较CT敏感，具有一定程度的特异性。

根据目前已有的文献[22]，OALs中最常见的类型是MALT淋巴瘤。本研究按2016年WHO《造血和淋巴组织肿瘤性疾病》分类标准[7]复核病理结果，其中B细胞非霍奇金淋巴瘤最多(37例)，以MALT淋巴瘤最常见(81.6%)，其次为DLBCL(7.9%)、MCL(5.3%)以及SLL(2.6%)，仅有1例NK-TL患者(2.6%)，与既往研究结果相差不大。但由于本研究样本量限制，尚缺少部分淋巴瘤亚型。虽然OALs的临床表现及影像学检查可在一定程度上提示该病，但确诊仍依赖于组织病理学检查及免疫组化染色结果[23]。本研究所有患者免疫组化染色结果与组织病理学诊断结果相符。免疫组化染色显示：B细胞非霍奇金淋巴瘤CD20(+)、CD21(+)、CD79α(+)以及Bcl-2(+)，部分CD5(+)、CD3(+)以及CD23(+)，CD10(-)。NK-TL瘤细胞CD3(+)、CD43(+)、CD56(+)以及细胞毒素相关抗原(TIA-1、GrB)(+)，而CD20(-)、CD21(-)及CD79α(-)。Ki-67是一种细胞增殖相关抗原，代表肿瘤细胞的活跃程度，但其受多种因素影响，因此目前尚无统一的判读和评价标准。有研究称[24]，当Ki-67高于30%被认为是疾病侵袭性较高和预后差的指标。在本研究中高级别淋巴瘤的Ki-67明显高于低级别淋巴瘤。但我们观察到MCL的Ki-67相对较低(26.3±11.1%)，这可能提示我们MCL在高级别淋巴瘤中的侵袭性相对较弱。有研究表明[25，26]，MALT淋巴瘤可向DLBCL转化，在本研究中也存在1例MALT淋巴瘤的Ki-67达60%，这可能是由于该患者的肿瘤细胞增殖相对活跃，因此这一现象也提示我们需警惕低级别淋巴瘤的进展。而关于Ki-67与预后结果的关系还需长期随访后进一步研究。

OALs的治疗是一种多学科任务，主要包括手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗或联合方案等，其治疗策略应主要依据淋巴瘤的类型、眼部病变范围和全身受累情况等进行选择[27]。本研究中所有患者均行手术治疗，手术目的主要是明确诊断，同时手术时一般需要在保证眼部组织结构及功能的情况下尽可能切除病变。本研究中术后联合放射治疗者11例；术后联合化学治疗9例，其中有3例DLBCL，1例MCL，5例MALT淋巴瘤；在这5例MALT淋巴瘤患者中1例侵及眶壁骨质，1例为继发性病变，3例眶内多部位受累。有15例低级别淋巴瘤患者术后仅行观察。随访中3例复发均为MALT淋巴瘤，还有1例MCL患者经手术联合化学治疗及免疫抑制剂治疗后病情进展，后期出现腋窝及胸腹部病灶，本研究中无死亡病例。由此可见手术是诊断和治疗OALs的重要方法，对于低级别局限性病灶可采用手术结合密切随访，而对于高级别或侵袭性相对较强、浸润范围较大的低级别OALs，由于手术较难实现完全切除病灶，故术后应及时给予放射治疗或化学治疗，必要时还可采用多方案联合治疗。MALT淋巴瘤对于放射治疗十分敏感，故建议MALT淋巴瘤首选放射治疗。OALs易复发，所以治疗后继续采取密切随访是减少复发和全身进展的有效策略。

综上所述，本研究对38例OALs的临床资料进行总结，发现OALs作为一种血液系统恶性肿瘤，可引起身体多部位受累，其临床表现多变，病理学分型复杂，因而需要与其他疾病仔细鉴别。临床症状结合影像学检查可协助诊断，但确诊有赖于组织病理学检查及免疫组化染色。此外，对该病早期准确分型分期有助于治疗方案的选择和早期预后的评估。由于本组病例数量限制，尚缺乏有力的统计学证据，因此未来还需积累更多该病的诊治经验。