羟氯喹在改善胎盘源性妊娠并发症中的应用及研究进展

李佳钋，陈炳南，张立阳，李凡，富月，乔宠

胎盘源性妊娠并发症（placenta-mediated pregnancy complication，PMPC）是因胎盘发育异常诱发的一系列疾病的统称，此类疾病有共同的病理基础，包括滋养细胞生物学功能异常、内皮细胞功能异常和生殖免疫平衡异常等，PMPC 在妊娠早期表现为胚胎着床异常导致的复发性流产、不孕和胚胎停育等；在妊娠中、晚期表现为胎盘功能不足引发的羊水过少、早产、胎儿生长受限、小于胎龄儿和子痫前期（pre-eclampsia，PE）等[1]。

羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）近年来在肿瘤、自身免疫性疾病、寨卡病毒感染等多个领域发现新的用途，因其母胎安全性，可用于患风湿免疫性疾病并计划妊娠的妇女，并被推荐孕期持续应用（推荐等级A）[2]。因其免疫调节和内皮保护作用，HCQ 在妊娠中的应用愈发受到重视，但非自身免疫性疾病患者是否能够普遍受益仍不清楚[3]。本文就HCQ 在妊娠期的应用及其改善PMPC 的机制和研究进展进行综述。

1 HCQ 的药理机制

HCQ 是一种4-氨基喹啉衍生物类脂溶性药物，易通过细胞膜，并以游离基形式积聚在溶酶体中，HCQ 能够碱化溶酶体，使其pH 值由正常水平的4.7～4.8 提高到6，进而导致溶酶体膨胀、空泡化并影响其正常功能，如酶的释放、蛋白质降解、细胞膜系统的修复、信号传递和能量代谢，最终抑制细胞自噬、调控细胞稳态[4]。HCQ 的半衰期为40～60 d，为达到稳定的血药浓度，通常须提前6 个月开始应用，HCQ 通过多种途径代谢，包括肝酶细胞色素P450（CYP2C8、CYP3A4 和CYP2D6），其 中CYP3A4、CYP2D6 在妊娠期间含量增加，血浆清除率升高，故妊娠后HCQ 能更快速地代谢为活性形式[5]。……