长链非编码RNA编码肽在肿瘤中的作用机制

孟一妹，蒋 晶，王禹涵，孟一姊，闫 昱，李佩玲

长链非编码RNA(lncRNA)长度一般超过200个核苷酸，既往学者认为其缺乏开放的读码框架，故不具备蛋白质编码功能[1]。lncRNA在多个层面上参与基因的表达及调控，在多种肿瘤中呈异常表达并且与肿瘤发生和发展密切相关[2]。近年来有研究发现，lncRNA的短开放阅读框(sORF)可以编码功能肽，lncRNA可以有一个或多个sORF，能够被翻译成<100个氨基酸长的小肽，只是一般基因注释流程都默认过滤掉100个氨基酸以下的肽，认为这些是假阳性的结果[3]，故一直以来都被忽略。随着新一代测序技术及生物信息学技术的提高，人们才发现这些非编码RNA分子其实也是普遍翻译的，从而打开了lncRNA编码肽的研究大门[4-5]。lncRNA编码肽被证实在细胞分裂、钙及线粒体代谢和毒素降解中发挥重要作用，并且在肿瘤发生和发展中有潜在应用前景[6-11]。本文就lncRNA编码肽在肿瘤中的作用机制作一综述如下。

1 lncRNA编码肽与结肠癌

结肠癌是常见消化系统肿瘤之一。在美国，结肠癌是仅次于肺癌的第二大死因[12]。有学者利用实时荧光定量聚合酶链反应及微阵列数据集发现，与正常组织相比，HOXB-AS3 RNA在结肠癌组织中下调；通过核糖体分析显示HOXB-AS3 RNA与核糖体结合具有翻译可能性，lncRNA HOXB-AS3包含一个159 nt的sORF，该sORF可编码一个53 aa肽；通过构建sORF的标签载体，体内外等一系列实验显示，HOXB-AS3小肽而不是lncRNA发挥着功能，HOXB-AS3小肽能够抑制结肠癌的进展；生物信息学分析发现与HOXB-AS3小肽相互作用的蛋白与RNA剪切相关；其进一步挑选了剪切抑制因子hnRNPA1作为研究对象，实验得出在肿瘤细胞中，HOXB-AS3小肽的表达缺失使PKM基因的剪切形式为保留10号外显子，而非9号外显子，从而介导PKM2剪切体形成，抑制PKM1剪切体形成，最终导致肿瘤细胞有氧糖酵解，促使结肠癌发生和发展[13]。总之，HOXB-AS3多肽低表达与结肠癌预后差密切相关，可以作为结肠癌的预后标志物。

随后上述团队陆续发现2个可编码肽的lncRNA。第1个是lncRNA LOC90024[14]。通过上述实验方法证实lncRNA LOC90024可编码一个130 aa的小肽；通过质谱检测及对小肽的进一步功能分析证实，该小肽是人体细胞和组织中自然产生的内源性物质，且是小肽而不是lncRNA LOC90024本身促使了结肠癌的发生、发展和侵袭、转移。……