中性粒细胞外诱捕网与血栓性疾病

王鑫，门剑龙（天津医科大学总医院精准医学中心，天津 300052）

中性粒细胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）是一种由颗粒衍生蛋白修饰的DNA支架组成的胞外网状结构，包含中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、组织蛋白酶G、乳铁蛋白、五肽释放酶3、明胶酶、蛋白酶3和肽聚糖结合蛋白等多种活性物质，而细菌、病毒、真菌、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、癌细胞、钙离子等因素可通过复杂的活化模式诱导中性粒细胞形成NETs［1］。NETs 的抗炎特性与血栓前状态密切相关，不但可通过为血小板、红细胞、细胞外囊泡和促凝血因子（如血管性血友病因子）提供支架促进血栓形成［2］，循环中NETs 组分，如无细胞DNA（cell-free DNA，cfDNA）、MPO-DNA复合物、核小体和瓜氨酸化的组蛋白等，还可激活内源性凝血途径，促进败血症、小血管炎、静脉血栓、冠状动脉粥样硬化、缺血性中风以及肿瘤相关血栓的发生和发展（其中组蛋白具有细胞毒性，可造成严重组织损伤）［3］。血浆中的NETs相关生物标志物水平在冠心病、缺血性脑卒中［4］和静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）［5］时发生显著改变，并与病情严重程度、临床结局显著相关。本文结合近年来NETs相关基础和临床研究文献，对NETs在血栓性疾病领域的研究进展做一综述如下。

1 NETs 的形成机制和检测方法

NETs基本特征是中性粒细胞发生剧烈形态变化的同时释放疏松的染色质、瓜氨酸化组蛋白和抗菌肽到细胞外空间并形成网络［2］，此过程称为“NETs 形成”（NETosis）［6-8］。NETosis主要有3种不同模式［6］，（1）自杀性NETosis，中性粒细胞活化后的NETs形成涉及蛋白激酶C激活、Raf-MEKERK复合物活性增加、肽酰基精……