肝癌微环境对髓源性抑制细胞的影响

李雪艳，王昌俊

1 南方医科大学 中医药学院，广州 510000； 2 广东省人民医院 中医科，广东省医学科学院，广东省老年医学研究所，广州 510000

肝细胞癌(HCC，简称肝癌)的发生率在所有癌症中居第六，致死率居第四，仅次于肺癌、大肠癌、胃癌。主要风险因素有HBV/HCV感染、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、黄曲霉素B1的摄入等[1]。癌症免疫疗法是近年新兴的治疗方法，可以在晚期癌症患者中诱导持久的抗肿瘤反应和长期缓解。但其在肝癌患者中的疗效有限，主要是因为肿瘤微环境内存在着大量免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)。研究[2-4]发现，与健康受试者相比，肝癌患者的外周血、脾脏、肝脏中的MDSC均显著升高且MDSC的数量与肝癌患者的预后呈负相关。为了提高肝癌患者的治疗疗效，改善其预后及总体生存期，探讨MDSC在肝癌微环境中募集、分化的分子机制是必要的。

1 MDSC的定义、表型和分化

MDSC是起源于造血干细胞的异质细胞群，不成熟的表型和强效的免疫抑制能力是其显著的特征。在小鼠中，根据淋巴细胞抗原Ly-6C和Ly-6G的表达可将MDSC分为两种类型，一种表型为CD11b+Ly-6GlowLy-6Chi，与单核细胞的形态相似，称为单核MDSC(monocytic-MDSC，M-MDSC)；另一种表型为CD11b+Ly-6G+Ly-6Clow，与粒系细胞的形态相似，称为多形核MDSC(polymorphonuclear-MDSC, PMN-MDSC或granulocytic-MDSC，G-MDSC)[5]。人类中的MDSC与小鼠相似，也分为两类，M-MDSC的表型为CD11b+CD33+CD14+CD15-HLA-DR-/low，G-MDSC的表型为CD11b+CD33+CD14-CD15+HLA-DR-/lowCD66b+[6]。近期有研究[7]发现，凝集素型氧化LDL受体1(LOX-1)是人类PMN-MDSC的特异表面标记，在肝癌患者中可检测到LOX-1+CD15+PMN-MDSC水平升高。

在癌症中，髓样祖细胞的分化因微环境信号的改变而改变。巨噬细胞是起源于骨髓的单核细胞，在不同的环境信号刺激下可分化为不同的类型，在脂多糖和IFNγ刺激下可分化为经典活化的M1型，产生促炎因子，刺激T淋巴细胞增殖活化，抑制肿瘤生长；……