乳腺癌术后放射治疗诱发恶性神经鞘瘤1例

孙宁宁 彭丽丽 郭亚鹏 魏亚红 张洪珍

1华北理工大学研究生学院 河北唐山 063210；2河北省人民医院肿瘤五科

放射诱发肉瘤(radiation-inducedsarcoma,RIS)是放射治疗的一种少见且严重的并发症，潜伏期长，恶性程度高,临床诊断和治疗经验有限，预后极差。我院收治乳腺癌术后放射治疗诱发恶性神经鞘瘤1例，现报告其诊疗经过及预后，并结合相关文献，综合讨论乳腺癌放疗后肉瘤的发病特点及临床病理特征。

1 病历报告

患者，女，72岁，主因发现右乳肿物于2008年4月外院行右侧乳腺癌改良根治术，术后病理：右侧乳腺黏液腺癌，未见脉管瘤栓。淋巴结：第一水平4/15，第二水平0/3，胸外侧0/1转移。术后分期pT1N2M0 IIIA期，给予4周期AC方案(表柔比星80mg+环磷酰胺750mg)辅助化疗及右侧胸壁、锁骨上野辅助放射治疗；靶区勾画：CTV1右侧胸壁，CTV2右锁骨上区，采用三维适形放射治疗，放射源为6mv-X射线，常规分割照射，处方剂量为CTV 5000cGy/25F。放射治疗后10年(2018年6月)患者发现右锁骨上皮下肿物，约11mm×8mm×5mm大小，局部皮肤无红肿，无压痛、瘙痒及破溃，未予诊治。后肿物逐渐增大，约35mm×23mm×16mm大小，皮肤稍红肿，伴压痛。查SPECT/CT：①全身骨显像示右侧锁骨上方结节状异常、骨显像剂浓聚，CT示右侧锁骨上可见片状高密度影，周围软组织影增多，考虑为右锁骨上病变摄取骨显像剂所致，遂行右侧锁骨上肿物穿刺。病理结果考虑间叶源性肿瘤；免疫组化结果：AE1/AE3(-)，CD34(-)，S-100(+)，Des(-)，Ki67(阳性细胞数50%)，SOX-10(-)，SMA(灶性+)，EMA(-),NF(灶性+)，Bcl-2(-)，CK5/6(-)，P63(-)；根据免疫组化倾向为神经源性。我院病理会诊：梭形细胞恶性肿瘤(右锁骨上肿物)，伴钙化。免疫组化染色结果：S100(+)，NF(个别+)，AE1/AE3(-)，EMA(-)，CK5/6(-)，P63(-)，SMA(-)，Desmin(-)，SOX-10(-)，CD34(-)，BcL-2(-)，Ki-67阳性率约40%，见图1。病理结果结合免疫组化染色结果符合恶性外周神经鞘瘤，见图2。送外院病理会诊提示：梭形细胞肿瘤(右锁骨上肿物穿刺活检)，考虑恶性，可见骨化及钙化。结合免疫组织化学结果考虑恶性外周神经鞘瘤可能性大。因肿瘤侵犯周围血管、神经，与甲状腺右叶分界不清，无根治性手术切除可能，于2019年9月19日～2019年10月31日行放射治疗，处方剂量为CTV：6000cGy/30F/6W，过程顺利，放射治疗结束后复查CT提示病变较前变化不大，疾病稳定。后患者未规律治疗，肿瘤进行性增大，突破局部皮肤向外生长，于2019年12月9日再次就诊，肿物呈“菜花状”，约85mm×92mm×75mm，伴右上肢肿胀。因患者年龄较大且合并高血压、糖尿病等多种基础疾病，给予单药多柔比星脂质体化疗联合安罗替尼靶向治疗，共7个周期，期间患者右上肢肿胀较前稍减轻，复查CT提示肿物大小较前未见明显变化，右锁骨区及上纵膈多发淋巴结肿大，考虑淋巴结转移，病情进展。2020年12月1日复查胸部CT提示右侧胸大肌异常强化影，考虑肌肉转移，病情再次进展。2021年4月26日复查胸部CT提示锁骨骨质破坏，考虑骨转移。给予维持性化疗、靶向治疗后，疗效评估为PR。患者恶性肿瘤晚期因癌痛于2021年6月7日急诊入院，查看肿瘤表面破溃、出血，皮肤软组织感染，给予止血、止疼，间断换药后一般情况尚可，持续随访中。

图1 免疫组化染色S100(+) (免疫组化100×)

图2 镜下见肿瘤细胞呈梭状钙化，

2 讨论

放射治疗可显著降低乳腺癌局部复发率，是乳腺癌综合治疗的重要方法之一。然而，放射线具有致癌作用，存在诱发第二原发恶性肿瘤(包括肉瘤)的风险[1]。有研究发现[2]乳腺癌患者发生RIS的风险是其他癌症的1.21倍，发病年龄一般在45～74岁之间。RIS常见于胸壁或者肢体的浅表部位，其次是头颈部、胸内及腹腔/盆腔，主要的组织学类型为未分化多形性/梭形细胞肉瘤和血管肉瘤，恶性神经鞘瘤相对少见[3]。Salminen等[4]报道，在96名与放射相关的肉瘤患者中，血管瘤占52%，恶性神经鞘瘤仅占1%。以往有研究归纳RIS的诊断依据为：①有放射治疗病史，随后放射区出现肉瘤；②放射治疗前该部位无肉瘤发生；③病理证实与原发肿瘤病理类型不一致[5]。结合本例患者的临床特征和病理检查，符合上述诊断标准。

RIS为放射治疗远期并发症，临床罕见，占所有确诊肉瘤的0.5%～5.5%，起病隐匿，潜伏期较长，中位潜伏期为11年[6-7], 容易忽视和误诊。RIS的主要病因是放射治疗，其发病机理被认为是由于DNA单链或双链断裂，导致放射区肉瘤[8]。据报道放射剂量与肉瘤发生的风险显著相关，较高的放射剂量会增加骨骼和软组织肉瘤的风险。有学者认为，中位放射剂量30-60Gy时细胞易发生癌变；乳房放射治疗的中位剂量约为50Gy[4]。RIS的发病也受到其他各种因素的影响，如BRCA1、BRCA2和P53基因突变[5]，遗传性疾病(如加德纳综合征和Li-Fraumeni综合征)、用碱化剂化疗等[9]。但有学者认为[10]，BRCA突变携带者增加RIS的风险非常小。

RIS恶性程度高，具有很强的局部侵袭性，血行转移较早，放化疗不敏感，治愈率较低，其预后较原发性肉瘤更差[11]。肺部是最常见的转移部位，但也可发生在软组织、骨骼及其他脏器[12]。手术完整切除是首选治疗方法。Lehnhardt等[13]分析了18例接受手术治疗的放射性肉瘤患者，发现原发病灶的完整切除与局部无复发生存期(P=0.017)和总生存期(P=0.040)显著相关，中位随访时间为4.4年。化疗虽然是目前应用最广泛的系统治疗手段，但对于肉瘤化疗的适应证和具体方案尚存在争议，治疗疗效也十分有限。放射治疗是无手术机会患者主要的局部治疗手段，然而是否可明显延长患者总生存期尚无定论，且二次放射治疗毒副作用较多。有研究提出质子重离子放射治疗新技术，具有较高的精确性和生物有效性，可以提高放射治疗敏感性较差的RIS(如恶性外周神经鞘瘤)的局部控制率，毒性轻微[14]。但缺少大样本研究数据支持。本例患者乳腺癌术后放射治疗后10年发现右锁骨上肿物，因潜伏期长、发病罕见、无长期规律随访以及肿瘤本身异质性强、病理特征不典型不易确诊，导致诊断延迟。患者约1年后确诊，发现肿瘤与周围组织已分界不清，丧失手术治疗机会，遂予以放射治疗、化疗及靶向等多学科综合治疗，但治疗效果较差，病情持续进展。

RIS 较为罕见，在接受放射治疗的患者中发生率不到1%[3]。但随着放射治疗对某些肿瘤类型使用的增加以及癌症患者总体生存率的提高，预计发病率将会增加，临床医师应做好长期密切随访。当患者放射区出现不明原因肿物时，需警惕RIS可能，做到早发现、早诊断、早治疗。可以手术完整切除的早期患者一般预后较好，但是对于无手术治疗机会的中晚期患者而言，采用何种有效治疗方法具有一定的挑战性。因此，期望未来有更多RIS相关的前瞻性和随机性研究，为患者的预后提供更好、更标准化的治疗方案。