D-二聚体 hs-CRP联合Wells评分早期诊断VTE的临床价值

彭建忠 董海丹 罗晓军

静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)为外科手术术后严重并发症，因血液于静脉腔中不正常凝结形成血栓或其他性质栓子而阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍[1]，如肺栓塞(pulmonary embolism，PE)、深静脉栓塞(deep vein thrombosis，DVT)等，其发病率在住院患者中占1.04%～1.84%[2]，又因VTE早期症状不显著，误诊或延误诊断可能导致50%患者发展为血栓后综合征[3]，其中下肢静脉血栓患者可能出现行走障碍、PE致死率则高达5%～10%[4]。因此，对外科手术后患者发生VTE进行早期诊断，及时采取防治措施，对降低患者术后病死风险临床意义重大。Wells深静脉血栓评分(Wells评分)为临床常用VTE风险评估表，为VTE诊断策略选择的重要参考依据[5]。近年研究[6]发现，创伤、血流速及高凝状态为VTE发生的主要因素，是凝血因子、炎症因子互相作用的结果。D-二聚体(D-Dimer，D-D)为纤维蛋白降解产物，能够反映纤维蛋白溶解功能，其高水平表明体内存在高凝状态和继发性纤维蛋白溶解亢进[7]；超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)为全身性炎症反应急性期非特异性标志物，二者均参与血栓形成的病理过程[8]。基于此，本研究旨在探讨血浆D-D、hs-CRP水平和Wells评分在VTE早期诊断中的应用价值，为临床研究提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究,研究对象来源于2018年1月至2019年12月在黄罗田县人民医院行骨科大手术患者96例，其中男性47例，女性49例，平均年龄(59.06±13.87)岁。纳入标准：于我院行骨科大手术治疗的住院患者，资料、临床信息采集完整，围手术期为进行预防性抗血栓治疗；排除标准：近期发生大出血者，合并糖尿病、其他血栓性疾病、凝血功能障碍、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、长期使用抗凝药物者。VTE诊断标准：数字减影静脉血管造影、静脉加压超声、磁共振静脉成像、多排CT血管成像等检查结果及临床症状符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南(2018)》[9]中PE和/或《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[10]中DVT相关诊断标准。根据术后是否发生VTE，将患者分为对照组(n=62)与观察组(n=34)。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 收集两组患者性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、合并症、吸烟史、饮酒史等一般资料。

1.2.2 血浆D-D、hs-CRP水平检测 检测两组患者术后第48小时时血浆D-D、hs-CRP水平。血样要求为外周空腹静脉血4 mL，D-D使用全自动血凝分析仪(CP-2000，日本积水医疗株式会社)进行检测，hs-CRP采用免疫酶联吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)进行检测，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，操作均严格按照仪器或试剂盒使用说明书进行。

1.2.3 Wells评分[11]患者行人工全髋关节置换术或人工全膝关节置换术。术后第48小时由主治医师依据Wells评分对患者发生PE、DVT可能性进行评分，包括7条目：存在DVT症状与体征计3.0分、与其他诊断相比更像PE或DVT计3.0分、有DVT或PE史计1.5分、4周内做过大手术计1.5分、心率每分钟>100 次计1.5分、恶性肿瘤计1.0分、咯血计1.0分，总分0～12.5分，评分越高表明VTE发生可能性越大。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 96例患者中，34例(35.42%)发生VTE，包括PE 7例、DVT 27例。两组患者一般资料进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者血浆D-D、hs-CRP水平及Wells评分比较 术后第48小时，观察组患者D-D、hs-CRP水平及Wells评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者术后第48小时D-D、hs-CRP及Wells评分比较

2.3 多因素logistic回归分析 以患者术后是否发生VTE为因变量(发生=1，未发生=0)，以年龄(连续变量)、性别(男=1，女=0)、BMI(连续变量)、D-D(连续变量)、hs-CRP(连续变量)、Wells评分(连续变量)为自变量，采用前进法(剔除标准：α=0.05)行logistic回归分析。分析结果显示，D-D、hs-CRP、Wells评分均是骨科大手术患者术后发生VTE的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 骨科大手术患者术后发生VTE影响因素的logistic回归分析

2.4 D-D、hs-CRP、Wells评分及其联合早期诊断VTE的ROC曲线 以影像学检查结果及临床诊断为金标准，ROC曲线分析显示，D-D(连续变量)、hs-CRP(连续变量)、Wells评分(连续变量)及其联合诊断VTE的曲线下面积分别为0.82315、0.851、0.869和0.927，以D-D、hs-CRP联合Wells评分的诊断价值最大。见表4、图1。

表4 D-D、hs-CRP、Wells评分及其联合早期诊断VTE的诊断价值

图1 D-D、hs-CRP、Wells评分及其联合早期诊断VTE的ROC曲线

3 讨论

VTE以患者临床症状、实验室检测指标为主要初步诊断依据，但VTE临床症状不显著，仅依症状诊断时误诊率可高达20%[12]，而漏诊误诊后可导致慢性肺动脉高压、猝死等严重并发症，故加入实验室指标以提高其早期诊断正确率对改善其预后和归转十分关键。

进行VTE可能性预测是早期诊断策略重要基础，以Wells评分法应用最为广泛[13]。血栓形成的病理生理过程由凝血、纤溶、炎症反应共同参与[14]。D-D为重要的纤溶标志物，当其水平高于0.4 mg/L时则表明机体血液出于高凝状态死或纤溶系统活化，纤维蛋白原将因凝血酶作用而裂解成A/B单体，再进一步变构聚合形成牢固且稳定的纤维蛋白，进而形成血栓[15]；hs-CRP是急性时相反应蛋白，对炎症和组织损伤敏感，其血清含量在有急性炎症、组织损伤等发生后数小时即迅速上升，且其含量将随炎症反应程度上升而上升，48 h即可达峰值，其水平高低与血栓形成、心血管事件发生密切相关[16]。本研究结果发现，术后第48小时，与对照组相比，观察组患者D-D、hs-CRP水平及Wells评分均明显更高，且logistic回归分析显示，D-D、hs-CRP、Wells评分(OR=1.732)均是骨科大手术患者术后发生VTE的危险因素，故将D-D、hs-CRP水平及Wells评分用作早期VTE诊断检测指标，符合临床应用，与既往研究[17]结果基本一致。

静脉造影为VTE诊断金标准，但其费用较高且具一定创伤性，本身也存在诱发VTE或其他并发症风险，而D-D和hs-CRP作为实验室检测指标具有简便、快速等优势，且均有助于VTE早期诊断[18]。血浆D-D水平可反映体内凝血和纤溶过程变化，可作为血栓溶解或形成的标志[19]，但单独诊断VTE的灵敏度高而特异度较低，特异度仅为48.9%[20]。本研究也发现，血浆D-D单独用于VTE诊断的特异度也仅为51.00%，这可能与D-D水平会因应激反应、炎症反应而出现假性升高有关。孔令尚等[21]研究也证实，单独使用D-D对DVT的阴性预测值较高，其作用主要在于排除而不可单独用作诊断。另一方面，炎症反应在VTE中的作用逐渐受到重视，高水平hs-CRP可反映机体处于炎症反应机制激活状态，其不仅可通过刺激单核细胞及组织分泌细胞因子，从而激活凝血机制，还可提高凝血因子合成从而加速血栓形成[22]，性别、年龄差异对其几乎无影响，但当机体处于应激状态或存在其他部位感染时亦有显著升高，单独使用用以诊断缺乏特异性[23]。Wells评分简单易行，无需其他静脉系统辅助检查，但其主要价值体现在对VTE阴性预测值上，患者漏诊比例在Wells评分<2分时低至3%～5%，阴性似然比为0.26，可排除部分较安全患者[24]。孙少军等[25]研究发现，将D-D联合Wells评分用于骨折患者术后DVT诊断，其灵敏度、特异度、准确度分别为90.00%、87.88%和88.68%，均较2者单独应用更高。因此，组合诊断指标更为可靠。本研究ROC曲线分析结果显示，曲线下面积分别为0.823、0.851和0.869，均高于0.8，表明血浆D-D、hs-CRP水平和Wells评分均对VTE具重要诊断价值，且以3者联用的诊断价值更高，其曲线下面积为0.927，敏感度为83.19%，特异度为93.00%，表明Wells评分联合血浆D-D、hs-CRP可有效提高早期VTE诊断的特异度，提高诊断准确性，与既往联合诊断研究[26]结论基本一致。

综上所述，血浆TregD-D、hs-CRP水平和Wells评分及其联合均可用于早期诊断VTE，以三者联合应用诊断价值最大。但本研究样本量较小，结果可能存在偏差，存在一定局限性，后续应扩大样本量进一步验证研究结果。