老年Graves病合并甲状腺功能亢进性心脏病患者肝功能与心功能的相关性

徐怡 彭松夏 秦丽 孙殿静 耿建林 刘晴晴 孙霞

(衡水市人民医院内分泌科，河北 衡水 053000)

Graves病是一种临床常见的器官特异性自身免疫性疾病，又称为毒性弥漫性甲状腺肿，人群发病率为(20～30)/1 000 000〔1〕，女性患者多于男性，发病机制尚未完全明确〔2〕。Graves病是引起甲状腺功能亢进(甲亢)的最常见原因，占全部甲亢病因的80%〔3〕，甲亢性心脏病(HHD)、甲状腺危象、粒细胞缺乏症合并感染、多器官衰竭、脑梗死、肠系膜动脉栓塞伴肠坏死、感染性休克等均可导致Graves病患者死亡，其中，HHD是主要致死原因〔4〕。虽然Graves病的高发年龄是30～60岁，但Graves病患者的HHD发病率随着年龄的增长而逐渐增高，高龄、病程长、Graves病均为HHD发病的危险因素〔5〕，老年Graves病患者是HHD发病的高危人群，做好HHD的预防、诊断和治疗工作是改善老年Graves病患者预后的重要环节之一。甲亢性肝损伤也是Graves病相关性甲亢的重要并发症之一〔6〕，尽管Graves病患者肝功能损害与HHD可能具有相似的病理机制，但其是否与HHD的发生、发展及患者的心功能损害具有相关性，这仍然是一项广受争议的课题。本文针对老年Graves病合并HHD患者肝功能与心功能的相关性进行分析。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集2017年1月至2020年10月衡水市人民医院收治的60例老年Graves病合并HHD患者为A组，同期60例单纯老年Graves病患者为B组，同期60名老年健康体检者为对照组。3组均签署知情同意书自愿参与本研究，研究方案符合《赫尔辛基宣言》的要求。

1.1.1纳入标准 3组年龄均大于60岁，Graves病的诊断依据欧洲甲状腺协会(ETA)制订的《Graves病相关甲状腺亢进管理指南》〔7〕，具体诊断标准为：患者具有甲亢的临床症状和体征，可伴有眼球突出、浸润性眼征、颈前黏液性水肿等，多数病例甲状腺触诊和B超检查可见甲状腺弥漫性肿大，实验室检查结果显示甲状腺激素水平升高、促甲状腺激素(TSH)水平降低，可伴有促甲状腺激素受体抗体、甲状腺刺激抗体阳性。HHD的诊断依据美国纽约心脏病协会(NYHA)制订的HHD诊断标准〔8〕，具体诊断标准为：在确诊甲亢基础上同时伴有1项或以上的心律失常或心脏器质病变，除外其他病因所致心脏疾病，经针对甲亢正规治疗后心脏症状消失或明显减轻。对照组均经临床检查排除甲状腺疾病，所有研究对象临床资料完整，A组和B组均为初诊初治病例，入院均接受常规检查。

1.1.2排除标准 合并心脑血管意外、原发性肝肾功能不全、原发性心律失常或心脏器质性病变、恶性肿瘤、恶性贫血、严重急慢性感染、具有心脏手术史的患者；入院时合并Graves病外自身免疫疾病；入院前已接受抗心脏病治疗的患者。

1.2观察指标 3组年龄、性别构成、合并基础疾病等一般资料及甲状腺功能、肝功能指标。甲状腺功能指标包括血清总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)和TSH，肝功能指标包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷酰胺转肽酶(γ-GT)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)。心功能指标包括血清乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBD)、肌酸激酶(CK)同工酶(MB)及CK，同时对A组心功能进行评价。

1.3统计方法 采用SPSS18.0软件，多组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA法)，两两比较采用最小显著差异法(LSD法)，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，相关性采用Pearson直线相关分析和Spearman等级相关分析。

2 结 果

2.13组一般资料、甲状腺功能、肝功能指标的比较 3组年龄、性别构成、合并基础疾病的差异均无统计学意义(P>0.05)，甲状腺功能、肝功能指标均有统计学差异(P<0.05)，其中，A组或B组血清TT3、TT4、FT3、FT4及肝功能指标水平均显著高于对照组，而血清TSH水平显著低于对照组，A组血清FT4水平和肝功能指标水平均显著高于B组(P<0.05)。A组与B组血清TT3、TT4、FT3、TSH水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.23组心肌酶指标的比较 3组血清LDH、α-HBD、CK-MB水平差异有统计学意义(P<0.05)，其中，A组上述指标显著高于B组或对照组(P<0.05)，而B组与对照组上述指标差异均无统计学意义(P>0.05)。3组血清CK水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3老年Graves病合并HHD患者肝功能与心功能的相关性 A组心功能Ⅱ级33例(55%)、Ⅲ级18例(30%)、Ⅳ级9例(15%)。剔除B组和对照组数据后，A组肝功能指标与血清LDH、α-HBD、CK-MB水平及心功能分级呈正相关(P<0.05)，与血清CK水平不相关(P>0.05)。见表3。

表3 老年Graves病合并HHD患者肝功能与心功能的相关性(r/P值)

3 讨 论

HHD在甲亢患者中具有较高的发病率和一定的致死率，相关统计数据显示，甲亢患者中的HHD发病率为10%～15%〔9〕，以心房颤动为主要表现，可出现心腔扩大、瓣膜关闭不全、室间隔或左室壁增厚、节段性运动障碍、收缩功能减弱等心脏结构和功能异常，可合并肺动脉高压，严重者可导致心力衰竭〔10〕。而在老年HHD患者中，甲亢症状不典型病例占比较高，有相当一部分患者存在心力衰竭的表现，因此，对于具有原因不明的心律失常、心脏扩大、心力衰竭等表现的老年患者，应尽早检查其甲状腺功能，减少HHD的误诊和漏诊。一般来说，在甲亢得到控制后，HHD患者心脏病变可得到明显改善甚至消失，故早期的学术观点〔11〕认为，HHD的发生源于过量表达的甲状腺激素对心脏的直接毒性，其主要机制包括：①高水平甲状腺激素导致心率增快、房室传导时间和心房不应期缩短，从而引发心动房颤等心律失常；②高水平甲状腺激素导致心肌收缩力和心脏循环血量上升，从而增了心脏容量负荷，导致以左室增厚和扩大为主要特征的心脏扩大；③高水平甲状腺激素导致心肌代谢过度消耗、心排出量增加，引起高排出量心力衰竭。学者们发现，HHD的发生和进展并不与甲状腺激素水平完全正相关〔12〕，即使是甲状腺激素的微小变化也会导致相应的心脏反应，HHD会发生在一些亚临床型甲亢患者，当血清FT3和FT4水平正常但TSH受抑制时，患者即可表现为心脏损害，甚至部分患者以HHD为首发症状〔13〕，而且不同特征甲亢患者HHD发病风险也可能具有不同的影响因素〔14〕，这些提示HHD病理机制可能不局限于甲状腺激素对心脏的直接作用。因此，寻找甲状腺激素外的新型指标用于HHD病情评价和预后预测具有重要临床意义。

本研究提示，老年Graves病合并HHD患者肝功能状态可能与心功能密切相关，其肝功能指标可用于评价疾病程度。从本质上说，Graves病是以甲状腺为特异性损害器官的自身免疫性疾病，甲状腺滤泡上皮细胞增生、甲状腺激素表达上调等甲亢表现是其主要临床特征，但Graves病合并HHD可进一步导致多器官功能损害，其中肝功能障碍比较常见，流行病学调查显示其发病率为20%～40%〔15〕，有的报道称其发病率可高达80%〔16〕。甲亢合并肝损害的类型比较多样，包括了甲亢性肝损害、抗甲状腺药物相关肝脏不良反应、甲亢合并自身免疫性肝病、甲亢合并病毒性肝炎等，对于初发Graves病来说，当出现肝脏形态结构改变和肝功能异常时即可诊断为甲亢性肝损害，如未能及时干预治疗，肝损害可从轻度肝功能不全进展至中心性肝缺血〔17〕。而Graves病合并HHD患者肝损害与心功能相关，其主要机制可能是：Graves病肝功能损害与患者机体的体液和细胞免疫功能有关，与无肝损害患者相比较，Graves病合并肝损害患者表现为更加严重的自身免疫过激状态，其外周血T淋巴细胞亚群紊乱程度和血清免疫球蛋白、甲状腺自身抗体、免疫复合物、补体水平较高〔18〕，患者机体存在白细胞介素-23/辅助性T细胞17轴、肿瘤坏死因子-α蛋白等炎症通路的紊乱〔19〕，而这些自身免疫炎症损害可能通过诱导心肌肥大、心肌细胞结构改变、心肌间质纤维化、心房和肺静脉交感神经增生等机制促进Graves病患者HHD发生和进展〔20〕。但是，其确切机制仍需要进一步的基础医学研究予以证实。

综上，合并HHD的老年Graves病患者表现为更加严重的肝功能损害，其肝功能指标与心功能损害程度具有相关性，临床医生应对此类患者的肝功能状态给予高度关注，从而对患者的疾病程度进行全面评价和预测、及时采取治疗干预措施。