湿性老年性黄斑变性患者玻璃体腔注射康柏西普治疗后1年内复发的影响因素

王瑜 金栋栋 吕亚丽 牛膺筠 姜文静

(1青岛市海慈医疗集团眼科，山东 青岛 266033；2青岛市爱尔眼科医院眼科)

湿性老年性黄斑变性(wAMD)发生于中老年人群，主要病理变化为脉络膜新生血管形成，眼底渗出、出血及瘢痕形成，是致盲的重要眼病之一〔1〕。临床治疗wAMD可采取的手段较多，包括手术、玻璃体腔内注射药物、光动力疗法等，各疗法均可在短期内发挥确切疗效〔2〕。其中玻璃体腔内注射药物具有操作简单、造成创伤小、收费低廉等优势，在wAMD患者中被广泛应用〔3〕。多数患者在规范治疗后，黄斑区积液吸收，病情得到有效控制。但多方研究报道，积液吸收后可发生复发，易造成视功能不可逆性损伤〔4，5〕。目前临床尚缺乏对wAMD患者治疗后复发情况及影响因素的系统性研究，不利于制定复发预防措施。本研究拟分析wAMD患者玻璃体腔注射康柏西普治疗后1年内复发的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析青岛市爱尔眼科医院2018年1月至2020年1月收治的126例wAMD患者临床资料，年龄60～84岁，平均(70.57±5.68)岁；男79例，女47例；病灶类型：典型性55例，轻微典型性37例，隐匿性34例；病程8～29个月，平均(23.01±4.94)个月；有吸烟史63例；有饮酒史77例。

1.2入选标准 纳入标准：①符合wAMD的诊断标准，行眼压、视力、裂隙灯显微镜、光相干断层扫描及荧光素眼底血管造影检查后确诊〔6〕；②患者裸眼视力≤0.3；③均为单眼发病；④临床资料完整。排除标准：①有纤维化瘢痕病灶者；②伴有视网膜积液的单纯色素上皮脱离；③合并眼外伤、脉络膜破裂者；④入院前有眼部手术、激光、药物治疗史者；⑤合并糖尿病视网膜病变、青光眼、视网膜脱离等视网膜疾病者。

1.3收集资料 回顾性分析患者临床资料，采用基线资料调查表记录研究所需资料，包括年龄、性别、病灶类型、病程、吸烟史、饮酒史、工作类型、糖尿病、高血压、治疗前眼压、眼轴长度、治疗前最佳矫正视力(BCVA)、初次积液吸收时BCVA、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。眼压检测：采用苏州六六视觉科技股份有限公司Schiotz眼压计检测患者患眼眼压。眼轴长度检测：采用天津索威电子技术有限公司SW-2100型眼科A/B超声诊断仪检测患者患眼眼轴长度。BCVA检测：采用国际标准对数视力表检查。HDL、LDL检测：抽取患者空腹肘静脉血3 ml，以3 000 r/min、15 cm的离心半径离心10 min，取血清，采用武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司提供的酶联免疫吸附试验试剂盒检测HDL、LDL水平，检测方法为酶联免疫吸附试验。

1.4实施治疗 起始3个月负荷期内，玻璃体腔注射0.5 mg/0.05 ml康柏西普眼用注射液(成都康弘生物有限公司，生产批号20171012、20180518)，1次/月。注射前1 h用复方托呲卡胺滴眼液(参天制药株式会社，生产批号：20170821、201080610)滴眼，每隔10 min滴1次，需滴6次。术毕用妥布霉素地塞米松眼膏(Novartis pharma NV，批准文号：H20181126)涂眼，并用无菌纱布覆盖。术前及术后3 d于术眼应用左氧氟沙星滴眼液(Santen Pharmaceutical Co.，Ltd，批准文号：H20150278)，4次/d。

1.5复发评估 患者经规范治疗后，黄斑区无视网膜积液，无新发出血或新发脉络膜新生血管，且视力、眼压等指标稳定。而在治疗结束后1年内，患者出现新的视网膜积液、新发出血或新发脉络膜新生血管，部分患者可伴有视力改变，则判定为病情复发。

1.6统计学方法 采用SPSS24.0软件进行Shapiro-Wilk正态性检验、t检验、χ2检验及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1复发组与未复发组基线资料比较 126例wAMD患者中，65例(51.59%)治疗后1年内复发，61例(48.41%)未复发；复发组年龄、初次积液吸收时BCVA高于未复发组，有吸烟史、户外工作占比高于未复发组，HDL水平低于未复发组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；两组性别、病灶类型、病程、饮酒史、糖尿病、高血压、治疗前眼压、眼轴长度、治疗前BCVA、LDL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2wAMD复发影响因素的单项Logistic回归分析 将初步基线资料比较结果差异有统计学意义的年龄、吸烟史、工作类型、初次积液吸收时BCVA、HDL纳入作为自变量并说明，其中吸烟史：有=1，无=0；工作类型：户外工作=1，其他=0。以患者玻璃体腔注射康柏西普治疗后1年内复发情况作为因变量，复发赋值为“1”，未复发赋值为“0”。经单项Logistic回归分析结果显示，年龄高、有吸烟史、户外工作、初次积液吸收时BCVA高、HDL低是wAMD患者玻璃体腔注射康柏西普治疗后1年内复发的危险因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 wAMD复发影响因素的单项Logistic回归分析结果

2.3wAMD复发影响因素的多项Logistic回归分析 将基线资料比较中P值<0.1的因素同时纳入作为自变量，建立多元Logistic回归模型，经多项Logistic回归分析结果显示，年龄高、有吸烟史、户外工作、初次积液吸收时BCVA高、HDL低是wAMD患者玻璃体腔注射康柏西普治疗后1年内复发的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

表3 wAMD复发影响因素的多项Logistic回归分析结果

3 讨 论

wAMD以出血、水肿、视力降低为临床表现，严重影响患者日常生活。康柏西普是我国自主研发的新型药物，具有作用时间长、亲和力强等优点，用药后可阻断血管内皮生长因子通道，抑制新生血管形成，提高血管通透性，并可抑制内皮细胞释放蛋白水解酶，抑制内皮细胞分裂、减轻局部炎症，对提高wAMD患者的视觉功能有重要意义〔7，8〕。但因wAMD发生机制复杂，康柏西普治疗后复发率尚未能得到有效控制。

Kuroda等〔9〕研究结果显示，wAMD患者注射抗血管内皮生长因子药物治疗后1年内复发率高达65.7%，本研究结果略低于其研究结果，可能与本研究选取样本量较小、选取患者年龄段与该研究不同、选取患者均为单眼发病有关。

年龄是wAMD发生的重要因素，而随年龄增加，脉络膜血管的阻力逐渐升高，眼部血液供应减少，静脉压升高，脉络膜毛细血管压力升高〔10〕。此外，随年龄增加，布鲁赫膜的厚度逐渐增加，并可发生破裂，脉络膜新生血管更易形成〔11〕。因此年龄高可增加wAMD治疗后病情复发风险。吸烟可增加碳氧血红蛋白水平，降低血液携带氧气能力，减少视网膜血流量〔12〕。烟中含有尼古丁，可降低视网膜微循环调节能力，促进视网膜血管收缩，可进一步减少视网膜血流量，造成视网膜血氧供应不足〔13〕。此外，烟中成分可与细胞外基质蛋白、血浆发生反应，形成共价化合物，损伤视网膜血管〔14〕。因此有吸烟史的患者，视网膜血管更易发生病变，而黄斑是视网膜中最重要的区域，在行玻璃体腔注射康柏西普治疗后，患者更易出现病情复发。针对此情况，临床应对患者及家属进行宣教，使患者及家属明确吸烟对病情的不利影响，督促患者戒烟。

从事户外工作的患者，日光暴露时间较长，过多的日光暴露可增加视网膜色素上皮细胞损伤风险，进而可导致黄斑区脂褐素沉积、视网膜光感受器细胞受损及凋亡，wAMD复发风险高〔15〕。初次积液吸收时BCVA高的患者，眼中活性视网膜色素上皮细胞较多，而视网膜色素上皮细胞可释放抗血管内皮生长因子，促使脉络膜新生血管形成，从而提高wAMD的复发风险〔16〕。而初次积液吸收时BCVA低的患者，患眼内多伴有视网膜色素上皮细胞凋亡及视网膜萎缩，不易形成脉络膜新生血管，复发风险较低。针对此情况，可对初次积液吸收时BCVA高的患者进行长期随访治疗，以降低复发率。HDL是抗氧化剂，具有运输细胞内胆固醇，预防血管粥样硬化发生的功能，并有抗炎作用，被作为血管保护性脂蛋白〔17〕。HDL水平低反馈为视网膜血管保护作用降低，视网膜血管易发生损伤，进而易导致治疗后病情复发〔18〕。针对此情况，可对患者实施合理降血脂治疗，并指导患者控制饮食，减少高胆固醇食物摄入。而因本研究未能观察患者血压、血糖、炎症因子等指标，结论尚有局限，应完善纳入多项资料，进一步分析影响wAMD患者玻璃体腔注射康柏西普治疗后1年内复发率的危险因素，进一步制定预防复发措施。

综上，wAMD患者玻璃体腔注射康柏西普治疗后1年内复发率高，受年龄、吸烟史、工作类型、初次积液吸收时BCVA、HDL影响，临床可根据上述危险因素制定针对性预防复发措施。