中老年人群认知功能障碍风险的心血管指标联合预测模型构建及诊断价值

娄方丽，田维毅，田 辉，石国凤

贵州中医药大学，贵州 550025

认知功能障碍指与学习记忆以及思维判断有关的大脑功能出现异常从而引发的一系列病理现象，被认为是衰老过程中出现的最严重问题之一[1]。我国认知功能障碍病人数以每年36 万例以上的速度增长，成为全球增速最快的国家之一，预计到2060 年，我国认知功能障碍病人总数将达到4 868 万例[2]。此外，据国际阿尔茨海默病协会（ADI）2016 年公布的数据显示，老年痴呆已呈现出发病年轻化现象，普遍公认的发病年龄已从过去的65 岁变为55 岁，整整提前了10 年，且有持续年轻化趋势。随着病情进展，认知功能障碍将会逐渐发展为痴呆症或阿尔茨海默病,病人的日常生活能力下降，严重影响其生活质量[3]。但是更值得关注的是，随着年龄的增加，尤其是具有心血管指标风险的认知功能障碍老年人死亡风险会显著增加。Paul[4]对老年人进行了122 个月的随访研究，Kaplan-Meier 生存曲线显示，低认知功能且高心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)风险组老年人的生存概率显著降低，表明高心血管疾病风险能显著增加低认知功能老年人的死亡风险。因此，识别和预测中老年人认知功能障碍发生的心血管指标风险对于发现认知功能障碍的预防新靶点、改善病人预后及实现健康老龄化等均具有非常重要的意义。对于心血管疾病风险相关指标是否能准确反映病人的认知功能障碍状态，目前国内鲜有报道。流行病学研究发现，心血管疾病、特定的血管生物标志物和危险因素，如高血压、高收缩压、糖尿病、心脏病、脑卒中或心血管疾病、高胆固醇、血脂异常、纤维蛋白原水平、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）[3-8]、饮食、吸烟、饮酒和体力活动减少[5-7]等为认知功能障碍的心血管疾病良好指标，此外，年龄、性别、教育水平、婚姻状况、共同居住者、收入[6-7]、日常生活能力（ADL）[8-9]、社会参与[10-11]、心理因素[12-13]等也均与认知功能障碍的预后密切相关。本研究回顾性分析9 391 位中老年人的心血管疾病风险相关指标水平，构建认知功能障碍发生风险的心血管指标联合预测模型，并探讨其对预测认知功能障碍发生风险的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究的人群来自中国健康与退休前瞻性队列研究(China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS)。CHARLS 是由北京大学国家发展研究院主持、北京大学中国社会科学调查中心与北京大学团委共同执行的跨学科调查项目，主要聚焦于我国45 岁及以上中老年人，用于分析我国人口老龄化相关问题。CHARLS 课题组于2011 年—2012 年在全国进行了大规模基线调查，此次调查采取随机抽样方法以获取更具代表性的样本。样本包括了150 个县级单位，10 257 户适龄家户中的1 名至少年满45 岁的居民，共17 708人。2年后（2013年）、再2年后（2015年）分别进行了全国基线样本常规调查的第1 次和第2 次追踪访问，共计完成20 284 人的访问。CHARLS 家户调查问卷包括以下内容：①基本信息；②家庭结构及亲属间在金钱、时间方面的转移支付；③健康状况、身体功能限制和认知能力；④医疗保健与保险；⑤工作、退休和养老；⑥收入、支出及资产情况。其中，CHARLS问卷采集了多维度的自评健康信息，如医生是否告诉过你有某种疾病、基本日常活动、需要辅助工具的日常活动和生理机能等信息；此外，CHARLS 还对受访对象进行体检和血样分析，其中包括11 项体检指标[如血压、呼吸功能、握力、平衡能力、步行速度、重复从椅子站起的时间测试、身高、手臂长度、膝高、体重、体质指数（BMI）、腰围]，血样分析指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbAlc）、Cys-C、hs-CRP 等。

1.2 研究对象 选取CHARLS 数据中2015 年的调研数据9 391 名作为本研究的研究对象。纳入标准：研究期间血压数据完整；研究期间认知功能评分资料完整。排除标准：血糖（Glu）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、HbAlc、尿酸（UA）、Cys-C 数值缺失者；2015年采血前存在认知功能障碍者；标准差、极差等判定为异常者（异常值定义为＜1%或＞99%的数据）。

1.3 认知功能测量 CHARLS 通过标准认知调查问卷测量视觉空间能力、情节记忆及定向力和注意力，这3 个方面能力分别通过画图、词汇回忆和电话筛查认知测试(TICS-10)进行评估。为了与既往研究保持一致，对这3 项测试的分数求和后作为总体认知功能评分。总体认知功能得分为0～21 分。量表得分越高提示认知功能越好。①画图测试：出示两个相互交叉的五边形，要求受试者画出一个相似的图案，能画出相似图案得1 分，不能画出的得0 分。画图测试用于评估视觉空间能力。②词汇回忆：该测试分为即时回忆测试和延迟回忆测试两部分。研究对象在听完10 个随机词语之后，被要求立即尽可能多地回忆所听到的词语。4～10 min 后，研究对象被要求再回忆1 次之前听到的词汇。在每次测试中，每正确回忆1 个词汇得1 分。得分越高说明记忆能力越强。两次测试的平均得分为词汇回忆得分的总分，反映情节记忆能力。③TICS-10：该测试共有10 项问题，包括回答100 连续5 次减去7 的得分以及日期、星期和季节等。该测试主要用于评估定向力、计算力和注意力。得分0～10 分。

由于本研究的调查对象是45 岁及以上的中老年人，年龄跨度较大，教育程度差别较大，所以，必须根据不同年龄、教育程度和性别调整认知功能障碍的划分界值，以最大限度控制可能存在的偏倚。参考以往研究结果[14]，本研究采用年龄（45～59 岁、60～69 岁、70～79 岁、80 岁及以上）、教育（是否接受过正规教育）、性别（男性、女性）调整后的标准认知调查问卷得分进行评定，若某受试对象问卷得分小于相应性别、教育、年龄组别的均值减去1.5 倍标准差，那么该受试对象为认知功能障碍。

1.4 统计学处理 使用EpiData 3.1 中文版录入数据，用SPSS 25.0 软件和MedCalc 软件对数据进行统计描述和分析。定性资料用频数、百分比（%）表示，定量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用K-S 检验和Levene 检验分别对定量资料的正态性和方差齐性进行分析，正态分布且方差齐的定量资料组间比较采用独立样本t检验，否则采用Mann-Whitney 秩和检验。采用单因素分析及Logistic 回归分析评估认知功能障碍的心血管风险因素并构建模型；所得模型的拟合度情况采用Hosmer-Lemeshow 检验。模型对预后的判断价值采用GraphPad Prism 9.3.0 绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线，通过比较曲线下面积(area under the curve,AUC)分析不同心血管风险指标对认知功能障碍的诊断点及评价模型预测结果。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 认知功能障碍的心血管指标风险的单因素分析 本研究共收集9 391 位中老年人的信息，年龄45～101 岁；男4 469 名，女4 922 名；认知功能得分最低0 分，最高21 分。单因素分析结果表明，有认知功能障碍和无认知功能障碍组中老年人Glu、LDL-C、hs-CRP、HbAlc 方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。有认知功能障碍组和无认知功能障碍组中老年人年龄、性别、婚姻状态、教育水平、吸烟、饮酒、睡眠、15 岁以前的身体状况、高血压病史、血脂异常病史、糖尿病或血糖升高病史，以及平均收缩压（SBP）、平均舒张压（SDP）、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、TG、HDL-C、UA、Cys-C 相比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

（续表）

2.2 认知功能障碍风险的心血管指标预测模型构建

2.2.1 初步筛选拟进入Logistic 回归分析的变量 选择单因素分析有统计学意义的年龄、性别、婚姻状态、教育水平、吸烟、饮酒、睡眠、15 岁以前的身体状况、高血压病史、血脂异常病史、糖尿病或血糖升高病史以及SBP、SDP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、TG、HDL-C、UA、Cys-C 进入Logistic 回归分析。有认知功能障碍和无认知功能障碍为病人结局，利用MedCalc 软件中的绘制ROC 曲线功能，取得上述23 个变量预测认知功能障碍预后的最佳截断值及约登指数，见表2。

表2 预测中老年人认知功能预后的23 个变量的最佳截断值及约登指数

2.2.2 运用Logistic 回归分析建立预测模型 根据表2 中所得的截断值将23 个连续变量转变为二分类变量，其中，年龄≤61岁=0，年龄＞61岁=1；性别，男性=0，女性=1；婚姻状态，已婚与配偶同住、已婚因工作等原因暂分居、分居不再共同生活、从未结婚或同居、丧偶=0，离异=1；其他教育水平=0，未读完小学但能够读写=1；不吸烟=0，吸烟=1；不饮酒=0，饮酒=1；过去1 个月平均每晚睡眠时间≤4.5 h=0，＞4.5 h=1；15 岁之前的身体状况不好=0，好=1；无高血压病史=0，有=1；无血脂异常病史=0，有=1；无糖尿病或血糖升高病史=0，有=1；SBP≤127 mmHg=0，＞127 mmHg=1；SDP≤76 mmHg=0，＞76 mmHg=1；BMI≤23.010 kg/m2=0，＞23.010 kg/m2=1；腰围≤85.100 cm=0，＞85.100 cm=1；Hb≤139.78 g/L=0，＞139.78 g/L=1；BUN≤6.183 mmol/L=0，＞6.183 mmol/L=1；Cr≤63.300 μmol/L=0，＞63.300 μmol/L=1；TC≤2.088 mmol/L=0，＞2.088 mmol/L=1；TG≤1.768 mmol/L=0，＞1.768 mmol/L=1；HDL-C≤1.398 mmol/L=0，＞1.398 mmol/L=1；UA≤249.816 μmol/L=0，＞249.816 μmol/L=1；Cys-C≤0.940 mg/L=0，＞0.940 mg/L=1，进行Logistic 回归分析，采用进入法，建立预测模型。参数估计及检验的结果见表3。模型纳入的自变量中有19 个自变量（年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SBP、平均SDP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、HDL-C、UA、Cys-C）有统计学意义（P＜0.05），所得预测模型经Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验χ2=7.603，P=0.473。可得Logistic 回归方程为：Logit(p)=0.125+0.328×年龄+0.251×性别-0.118×是否吸烟-0.408×是否饮酒-0.613×睡眠-0.209×15 岁之前的身体状况+0.255×有无高血压病史-0.348×有无血脂异常病史+0.392×平均SBP-0.145×平均SDP-0.349×BMI-0.180×腰围-0.255×Hb+0.146×BUN-0.298×Cr+0.099×TC+0.223×HDL-C-0.182×UA+0.533×Cys-C。

表3 中老年人认知功能障碍风险的心血管指标预测模型

2.3 认知功能障碍风险的心血管指标联合预测模型构建及诊断价值 研究指出，SBP、Cys-C[15-16]等因素对认知功能下降具有重要影响。表3 结果也显示，平均SBP＞127 mmHg 的中老年人预后不良的发生风险较平均SBP≤127 mmHg 的中老年人风险增加了1.479倍，Cys-C＞0.940 g/L 的中老年人预后不良的发生风险较Cys-C≤0.940 g/L 的中老年人风险增加了1.704倍，在认知功能障碍风险所有心血管指标预测因子中预测风险值较大。因此，本研究在以上预测模型的基础上，逐步建立3 个联合预测诊断模型，以探讨变量的联合对预测认知功能障碍发生风险的改善价值。

2.3.1 进入模型的各变量对病人结局的整合式预测模型ROC 曲线 将进入以上预测模型的年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SDP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 这17 个变量在本研究建立Logistic 回归模型时输出联合诊断的新变量预测概率PRE_1 来绘制整合式预测模型（模型1）的ROC 曲线图，见图1。其AUC 为0.671，95%CI[0.661，0.680]，AUC＞0.500，且95%CI 均超过0.500，提示上述指标均能有效预测认知功能障碍的发生。见图1。

图1 整合式预测模型（模型1）对认知功能障碍发生风险的预测价值

2.3.2 平均SBP 对整合式预测模型预测认知功能障碍发生风险的改善价值 将SBP 与上述整合式预测模型联合使用的AUC 为0.678，95%CI[0.668，0.687]，该模型（模型2）与整合式预测模型比较，P＜0.000 1，提示平均SBP 的使用能够增加整合年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SDP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式预测模型对认知功能障碍发生的预测价值（AUC 分别为0.678，0.671,P＜0.000 1）。见图2。

图2 整合式预测模型（模型1）及与平均SBP 联合使用（模型2）对认知功能障碍发生风险的预测价值比较

2.3.3 Cys-C 对整合式预测模型预测认知功能障碍发生风险的改善价值 将Cys-C 与上述整合式预测模型联合使用的AUC 为0.680，95%CI[0.671,0.690]，该模型（模型3）与整合式预测模型比较,P＜0.000 1，提示Cys-C 的使用能够增加整合了年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SDP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式预测模型对认知功能障碍发生的预测价值（AUC 分别为0.680，0.671,P＜0.000 1）。见图3。

图3 整合式预测模型（模型1）及与Cys-C 联合使用（模型3）对认知功能障碍发生风险的预测价值比较

2.3.4 平均SBP 联合Cys-C 对整合式预测模型预测认知功能障碍发生风险的改善价值 将平均SBP 及Cys-C 与整合式预测模型联合使用的AUC 为0.686，95%CI[0.676,0.695]，该模型（模型4）与整合式预测模型比较，P＜0.000 1，提示平均SBP 及Cys-C 的使用能够增加整合了年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SDP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式预测模型对认知功能障碍发生的预测价值（AUC 分别为0.686，0.671,P＜0.000 1）。见图4。

图4 整合式预测模型（模型1）及与平均SBP 和Cys-C 联合使用（模型4）对认知功能障碍发生风险的预测价值比较

3 讨论

3.1 整合式预测模型对认知功能障碍的预测 本研究显示，整合了年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、睡眠、15 岁之前的身体状况、有无高血压病史、有无血脂异常病史、平均SDP、BMI、腰围、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式预测模型对认知功能障碍的发生风险具有一定预测价值（AUC=0.671,P＜0.000 1）。根据本研究各变量的最佳截断值，年龄＞61 岁的中老年人预后不良的发生风险较年龄≤61 岁的中老年人风险增加了1.388 倍。Glisky 等[17]研究已发现，年龄和认知功能之间存在负相关关系，随着年龄增长，认知功能呈逐渐下降趋势。本研究女性预后不良的发生风险较男性风险增加了1.285 倍。有研究发现，女性老年人的认知功能得分低于男性老年人，且认知功能受损更严重[18]。本研究显示，吸烟和饮酒的中老年人预后不良的发生风险为不吸烟、不饮酒者风险的0.889 倍、0.665 倍。但由于个体接触香烟和酒精的程度不同，且吸烟、饮酒和锻炼等生活方式很容易发生改变，因此，吸烟和饮酒对认知功能损害的机制需要进一步研究。有研究指出，早期心血管危险因素将会增加中、晚年发生认知障碍的风险[3]，提示生命早期的身体状况对于中晚年认知功能障碍的发生具有重要预测价值，身体状况、睡眠、教育水平和婚姻状态等均与认知障碍的发生相关。本研究结果也提示，15 岁之前的身体状况不好、平均每晚睡眠时间＞4.5 h 的中老年人预后不良的发生风险是身体状况好、平均每晚睡眠时间≤4.5 h 的中老年人风险的0.812 倍、0.542 倍。有研究指出，与家人共同生活的老年人比养老院的老年人认知功能更高[19]，提示家庭生活的和谐幸福对于认知功能障碍的预防具有一定作用。本研究有高血压病史及有血脂异常病史的中老年人预后不良的发生风险是无相关病史者风险的1.290 倍、0.706 倍。一项对成人的9 年随访研究发现，所有调查对象的心血管风险得分为0.02～0.55(0.16±0.08)分[3]。与低三分位数相比，较高的风险评分与较低的全智商(FIQ)(β=0.094)和言语智商(VIQ)(β=0.100)相关。其中在女性中，较高的风险得分与较低的FIQ(β=0.263)和VIQ(β=0.268)之间有更显著的关联。提示较高的心血管风险负担增加了认知障碍的发生风险，并随着时间的推移加速其进展[3,18]。

3.2 SBP 对整合式预测模型预测认知功能障碍发生风险的改善价值 将SBP 与整合式预测模型联合使用的AUC 为0.678，两个预测模型比较，P＜0.000 1，提示平均SBP 的使用能够增加整合式预测模型对认知功能障碍发生的预测价值。根据本研究结果，SBP＞127 mmHg、SDP＞76 mmHg 的中老年人预后不良的发生风险是SBP≤127 mmHg、SDP≤76 mmHg 的中老年人风险的1.479 倍、0.865 倍；BMI＞23.010 kg/m2、腰围＞85.100 cm 的中老年人预后不良的发生风险较BMI≤23.010 kg/m2、腰围≤85.100 cm 的中老年人风险分别增加了0.705 倍、0.836 倍；Hb＞13.978 g/L、BUN＞6.183 mmol/L、Cr＞63.300 μmol/L 的中老年人预后不良的发生风险较Hb≤13.978 g/L、BUN≤6.183 mmol/L、Cr≤63.300 μmol/L 的中老年人风险分别增加了0.775倍、1.157倍、0.742倍；HDL-C＞1.398mmol/L、TC＞2.088 mmol/L、UA＞249.816 μmol/L 的中老年人预后不良的发生风险较HDL-C≤1.398 mmol/L、TC≤2.088 mmol/L、UA≤249.816 μmol/L 的中老年人风险分别增加了1.250 倍、1.104 倍、0.833 倍。提示对于中老年人应注意定期监测相关指标，有助于认知功能障碍的诊断和预防。目前的证据表明，心血管疾病可能是痴呆的病理生理基础。常见的心血管危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和肥胖，这些因素与白质改变，特别是白质高强度(WMH)有关。也有研究表明更高的心血管风险负担与认知改变相关[18]，而WMH 在这种关联中起到中介作用。研究也证明HDL-C、LDL-C、BUN 等被认为是心血管疾病的危险因素，独立参与心血管疾病的发病过程，并能够加速认知病程进展。研究显示，平均动脉压(MAP)、SBP、DBP、hs-CRP、Glu、HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbAlc、BMI、BUN 等均分别单独与认知功能下降相关，与认知能力存在非线性关系。改善心血管疾病的危险因素有助于降低认知障碍发生风险，维持认知功能[3,18，20]。

3.3 Cys-C 对整合式预测模型预测认知功能障碍发生风险的改善价值 将Cys-C 与整合式预测模型联合使用的AUC 为0.680，两个预测模型比较,P＜0.000 1，提示Cys-C 的使用能够增加整合式预测模型对认知功能障碍发生的预测价值（P＜0.000 1）。根据本研究结果，Cys-C＞0.940 mg/L 的中老年人预后不良的发生风险较Cys-C≤0.940 mg/L 的中老年人风险增加了1.704倍。有研究将帕金森病病人分为不伴认知功能障碍（PD-NCI）亚组和伴轻度认知功能障碍（PD-MCI）亚组，并与健康体检者对照研究发现，PD-MCI 组血同型半胱氨酸(Hcy)和Cys-C 水平明显高于PD-NCI 组和健康对照组，血UA 水平明显低于PD-NCI 组和健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；PD 组的血Hcy与Cys-C 均与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分呈负相关。表明血清Hcy 和Cys-C 水平的升高以及UA 水平的降低与PD 及PD-MCI 的发病具有相关性，有助于PD 及PD-MCI 的诊断[16]。

3.4 SBP 联合Cys-C 对整合式预测模型预测认知功能障碍发生风险的改善价值更高 将SBP 及Cys-C 与整合式预测模型联合使用的AUC 为0.686，两个预测模型比较,P＜0.000 1，提示SBP 及Cys-C 的使用能够增加整合式预测模型对认知功能障碍发生的预测价值（P＜0.000 1）。从本研究结果可知，本研究所得的4 个模型整合式预测模型、平均SBP 联合整合式预测模型、Cys-C 联合整合式预测模型、平均SBP 与Cys-C 联合整合式预测模型，以及2 个变量平均SBP、Cys-C 对病人预后预测的AUC 各有不同，各变量的AUC 与模型预测能力的差异均有统计学意义（P＜0.01），模型4平均SBP 与Cys-C 联合整合式预测模型预测预后的AUC 最高,可达到0.686，较单独应用整合式预测模型及分别与每个变量的联合应用对中老年人的预后进行判断更具优势，AUC＞0.500，且95%CI 均超过0.500，提示平均SBP 与Cys-C 联合整合式预测模型能有效预测认知功能障碍的发生，可以更好地识别和预测中老年人认知功能障碍发生的心血管指标风险，有助于发现认知功能障碍的预防新靶点、改善病人预后及实现健康老龄化。