氧化苦参碱药理作用及其新型给药系统的研究进展＊

郭 健 ，曾华婷 ，陈 彦 ＊＊

（1.南京中医药大学附属中西医结合医院 南京 210028；2.江苏省中医药研究院 南京 210028；3.安徽中医药大学药学院 合肥 230012）

苦参来源于豆科槐属植物苦参（Sophora flavescensAit.）的干燥根，始载于《神农本草经》，《本草纲目》对其的评价为“苦以味名，参以功名，槐以叶形名也”。苦参性寒，味苦，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，具有清热燥湿、杀虫、利尿的功效。目前已从苦参中提取出多种活性成分，包括生物碱类、黄酮类、三萜苷类、脂肪酸类、挥发油等。

氧化苦参碱（Oxymatrine，OM）是中药苦参的主要活性成分之一，又称苦参素，外观为白色或类白色结晶状粉末。OM分子具有四环嗪啶类结构（图1），分子式为C15H24N2O2，分子量为264.36，为弱碱性生物碱（pKa=6.71）[1]。由于OM分子中含有半极性配位键，导致OM的亲脂性较弱（logP：-0.7）。OM可溶于水、甲醇、乙醇、苯、氯仿、丙酮，难溶于乙醚。OM经口服后可被肠道中酶催化转化为脂溶性更强的苦参碱[2]。

图1 氧化苦参碱化学结构式

近年来，国内外对OM的药理作用研究不断深入，发现OM对肿瘤（表1、图2）、纤维化等疾病表现出较好的治疗潜力。如Lan等[3]根据作用机制将OM的药理作用归纳为抗炎、抗氧化应激、抗纤维化、凋亡与代谢调节作用。但目前基于疾病分类的OM药理作用系统综述尚未见报道。此外，伴随着近年来药剂学技术不断发展，多种新型制剂技术被应用于OM体内递送，有效提高了OM的生物利用度与组织靶向能力。因此，有必要对目前应用于OM的新型给药技术进行梳理。本文综述了近年来OM的药理作用和新型给药系统研究进展，以期为OM的新药研发及临床应用提供科学理论依据。

表1 氧化苦参碱的抗肿瘤作用

1 氧化苦参碱药理作用研究进展

1.1 氧化苦参碱的抗肿瘤作用

1.1.1 氧化苦参碱对肝癌的作用

图2 氧化苦参碱抗肿瘤作用机制

肝癌是最常见的癌症之一，肝癌细胞具有较强的增殖、侵袭和转移能力。研究发现，OM可呈剂量依赖性的抑制人源肝癌SMMC-7721细胞增殖，其机制与抑制JAK-STAT信号通路有关[4]。OM通过阻滞SMMC-7721细胞周期于G2/M和S期，下调Bcl-2和上调p53表达，诱导SMMC-7721细胞凋亡[5]。OM还可通过干扰细胞能量代谢抑制HepG2细胞增殖。OM作用于HepG2细胞48 h后，发现细胞内的己糖激酶、丙酮酸激酶、琥珀酸脱氢酶活性明显下降[6]。同时，亦有研究发现OM通过下调NS5ATP13抑制了AKT/GSK/mTOR信号通路，诱导HepG2细胞凋亡[7]。另外，肝癌转移是造成肝癌患者死亡的重要原因，研究发现OM可通过抑制MMP-2/9表达和p38磷酸化，抑制肝癌细胞转移[8]。此外，Liu等[9]发现OM与5-氟尿嘧啶联合使用对HepG2和SMMC-7721细胞增殖具有协同抑制作用。以上研究从不同层面揭示了OM对肝癌的治疗机制，表明OM在肝癌治疗中有着巨大的潜力。

1.1.2 氧化苦参碱对肺癌的作用

OM呈时间和剂量依赖性抑制非小细胞肺癌A549细胞增殖，并通过激活Caspase-3/8/9和调控Bcl-2/Bax表达诱导A549细胞凋亡[10-11]。Izdebska等[12]研究发现，对A549细胞给予OM处理可导致癌细胞中N-cadherin和波形蛋白表达减少，E-cadherin水平升高，这一结果提示OM可通过抑制上皮间质转化（EMT）降低肿瘤转移。Jung等[13]发现OM可通过调控STAT5信号轴抑制非小细胞肺癌NSCLC细胞的增殖，具体机制为通过降低JAK1/2和c-Src表达抑制STAT5的激活。OM还可通过阻滞肺癌NSCLC细胞生长发挥抗肿瘤作用，有研究表明OM通过抑制EGFR/Akt/Cyclin D1信号通路将肺癌细胞周期阻滞于G0/G1期[14]。OM还可通过调节免疫反应提高化疗药物的抗肺癌治疗药效。如OM和顺铂联合给药在体内外均能抑制非小细胞肺癌细胞和Lewis肺癌小鼠移植瘤的生长，表现为CD8+T细胞数量上升及 IFN-γ、TNF-α、IL-2分泌增加[15]。OM可以通过促进树突状细胞成熟，介导T细胞向Treg细胞分化，逆转肿瘤细胞对顺铂的耐药性[16]。此外，Jung等[17]发现OM可通过下调TGF-β，干预与EMT相关的线纤连蛋白、波形蛋白、MMP-9、MMP-2、N-cadherin、Snail等表达，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，降低非小细胞肺癌细胞侵袭和迁移水平。

1.1.3 氧化苦参碱对乳腺癌的作用

药理学研究表明，OM呈时间和浓度依赖性抑制乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231l）增殖，其可通过激活P13K和Akt的去磷酸化，抑制PI3K/Akt信号通路，发挥抗乳腺癌作用[18]。Wu等[19]研究发现OM可阻滞MCF-7和MDA-MB-231l细胞周期于S期。OM通过调控Bcl-2/Bax、Caspase-3/9、多聚ADP-核糖聚合酶表达，诱导MCF-7和MDA-MB-231l细胞凋亡[18-20]。此外，低浓度OM可通过抑制αVβ3integrin/FAK/PI3K/Akt信号通路，逆转MDA-MB-231和4T1细胞的EMT，抑制肿瘤细胞迁移和侵袭[21]。Zhang等[22]研究发现OM可诱导Wnt/β-catenin信号通路失活，并抑制具有肿瘤干细胞特征的乳腺癌细胞和MCF-7细胞的增殖。肿瘤血管生成抑制药物贝伐单抗在乏氧和营养应激环境中可诱导三阴性乳腺癌细胞发生EMT并形成肿瘤干细胞[23]，作用机制可能与贝伐单抗激活Wnt/βcatenin信号通路有关，而OM可以拮抗这一作用[23]。以上研究表明OM对于乳腺癌治疗具有较好的应用前景。

1.1.4 氧化苦参碱对胃癌作用

Liu等[24]发现OM通过抑制胃癌MKN-28和SGC-7901细胞中miR-93-5p的表达，上调下游靶基因AHNAK的表达水平，发挥治疗胃癌作用。Huang等[25]对胃癌HGC-27、AGS细胞给予OM处理后，白细胞介素21受体（IL-21R）表达降低，其可进一步抑制JAK2/STAT3信号通路，抑制胃癌细胞的增殖和侵袭。Guo等[26]研究发现OM可通过抑制MKN-45、BGC823和SGC7901细胞中EGFR（Tyr845）磷酸化，下调EGFR相关的信号通路 ，如 EGFR/Cyclin D1/CDK4/6、EGFR/Akt、MEK-1/ERK1/2/MMP-2，抑制胃癌细胞的增殖和侵袭。另外，Liu等[27]发现OM可增强顺铂对胃癌细胞（BGC-823，SGC7901）的抑制作用。OM和顺铂联合用药可降低cyclin D1表达，使细胞周期阻滞在G0/G1期，并通过生成ROS，抑制AKT/ERK信号通路诱导细胞凋亡[27]。

1.1.5 氧化苦参碱对结直肠癌的作用

OM对结直肠癌SW116细胞具有剂量依赖性杀伤作用，可诱导细胞周期阻滞于G1/G0期[28]。实验结果表明，OM的抗结直肠肿瘤活性可能是通过下调癌细胞端粒酶逆转录酶（hTERT）及其上游调控基因活性所致[28]。Liang等[29]研究发现OM可以调控直肠癌RKO细胞的EMT标志物表达，下调活化NF-κB所必需蛋白p65的表达，抑制直肠癌侵袭。结肠癌细胞的EMT与5-氟尿嘧啶耐药有关，OM可通过介导TGF-β1/P38/PAI-1和NF-κB信号通路失活逆转5-氟尿嘧啶耐药[30]。Liu等[31]发现OM和奥沙利铂联用应用对结肠癌细胞（HT29，SW480）有较强的抑制作用。体内外实验证实，OM和奥沙利铂联合给药可通过上调P21、P27和下调Cyclin D阻滞细胞周期于G0/G1期，并通过降低p-PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K水平诱导癌细胞凋亡。此外，Pan等[32]研究发现，OM可提升阿霉素治疗直肠癌的效果。体外抗增殖实验结果证实，与OM或阿霉素的单药治疗相比，OM+阿霉素联合治疗抑制HT-29、SW620细胞增殖效果更显著。OM+阿霉素联合治疗可通过产生活性氧机制大幅提高癌细胞凋亡比例。这可能与联合给药导致HT-29、SW620细胞中FHL-2蛋白水平降低和SPTAN1蛋白水平升高有关。值得关注的是，联合给药显著降低了阿霉素的心脏组织毒性，提示OM具有解毒增效的药理作用。

1.1.6 氧化苦参碱对其它类型的肿瘤作用

除了上述肿瘤，OM对其它类型的肿瘤也有一定的抑制作用，如宫颈癌、胰腺癌、骨肉瘤、脑胶质细胞瘤等。Pei等[33]研究发现OM以时间和剂量依赖性方式抑制宫颈癌CaSki细胞生长和诱导细胞凋亡，阻滞CaSki细胞的细胞周期于G0/G1期和S期。CaSki细胞和喉鳞状细胞癌Hep-2细胞经OM处理后，宫颈癌和喉鳞状细胞癌相关基因（HPV16E7）表达显著下调，这表明OM是一种潜在的治疗宫颈癌和喉鳞状细胞癌药物[33-34]。此外，Chen等[35]发现OM可能通过降低PANC-1细胞中NF-κB和VEGF的表达，抑制肿瘤组织血管生成，发挥抗胰腺癌作用。Zhang等[36]、Wei等[37]发现OM呈剂量依赖性地抑制骨肉瘤MG-63和MNNG/HOS细胞增殖，并通过上调Caspases-3/9和下调Bax/Bcl-2，促进癌细胞凋亡。OM还可通过类似机制抑制脑胶质瘤U251MG、U251和A172细胞的增殖[38-39]。此外，OM还通过调控Caspases家族蛋白、Bax、Bcl-2、p53及细胞周期调控蛋白等多种方式对多种癌细胞系发挥抗肿瘤作用，如黑色素瘤细胞系（A375、Sk-Mel-28、MM96L）、鼻咽癌细胞系（HK-1）、前列腺癌细胞系（DU145、PC-3）、膀胱癌细胞系（T24）[40-43]。

1.2 氧化苦参碱的抗纤维化作用

OM能有效减少肝纤维化大鼠肝组织中胶原和促纤维化细胞因子的生成。在给予OM治疗后，肝纤维化大鼠肝组织中α-SMA、I型和IV型胶原、透明质酸、层粘连蛋白等表达显著降低[44-47]。作用机制研究发现，OM能够抑制TLR相关配体（HMGB1）的生成，进而抑制TLR4介导的TGF-β1等炎性因子分泌，降低下游TGF-β1介导的纤维细胞活化[45]。OM还能通过下调TIMP-1、MMP表达，间接抑制肝成纤维细胞的增殖，进而降低肝组织中胶原蛋白沉积及纤维化相关基因表达[44,48]。肝纤维化与肝星状细胞异常激活导致的ECM沉积密切相关。OM可通过介导Y-box结合蛋白1的核异位，抑制人肝星状细胞（LX-2）活化和I型胶原表达[49]。

心肌纤维化会引起心肌组织重构，导致心脏舒张和收缩功能障碍，诱发急性和慢性心肌梗死，采用OM进行抗纤维化治疗可缓解这一病理过程。OM可抑制TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞增殖，降低心肌成纤维细胞中α-SMA、I型胶原、III型胶原的表达，其作用是通过抑制ERK1/2和p38MAPK信号通路实现的[50]。此外，OM对肺纤维化也表现出一定的治疗潜力。Chen等[51]发现OM可抑制小鼠肺成纤维细胞增殖，使细胞周期阻滞于G0/G1期，减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化进程。瘢痕疙瘩是一种良性皮肤纤维增生，其特征是成纤维细胞异常增殖和细胞外基质过度堆积。OM可呈剂量依赖性抑制人原代瘢痕疙瘩成纤维细胞中I和III型前胶原、纤维粘连蛋白的mRNA表达，并通过诱导MMP-1 mRNA表达来促进ECM降解[52]。以上研究表明，OM是一种有前景的预防或治疗纤维化候选药物。

1.3 氧化苦参碱的抗病毒作用

乙型肝炎病毒（HBV）可导致乙型肝炎，每年约有20%慢性乙型肝炎患者发展为乙型肝炎肝硬化，代偿期肝硬化则会进一步发展为失代偿期肝硬化和肝细胞癌[53]。OM对HBV转染细胞中HBV-DNA、HBsAg、HBeAg的抑制作用呈现剂量依赖性[54]。对HBV感染小鼠给予OM治疗，连续治疗6周后，OM（20 mg·kg-1）对HBV复制产生抑制作用，OM对HBsAg和肝内HBcAg的清除效果优于恩替卡韦，且可促进IFN-γ的生成[55]。进一步研究发现，OM与拉米夫定联合给药可降低HBV耐药性，显示出更强的抗HBV效果[56]。改善慢性HBV患者的细胞免疫，特别是HBV特异性细胞免疫功能，可提高对慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗效果。OM可降低HBV特异性T淋巴细胞表面的程序性死亡受体-1表达，提高HBV特异性T淋巴细胞水平，这可能是OM清除或抑制HBV的免疫机制[57]。丙型肝炎是丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的一种慢性肝脏疾病。Ding等[58]使用抗HCV药物利巴韦林和OM对斑马鱼模型进行测试，结果显示OM（20 μg·mL-1）表现出与利巴韦林相似的HCV复制抑制性。

1.4 氧化苦参碱的炎症抑制作用

成纤维细胞样滑膜细胞具有侵袭性表型，在类风湿性关节炎软骨破坏中起重要作用。OM可通过抑制NF-κB信号通路，降低TNF-α诱导的IL-6和IL-8的表达，抑制成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、迁移和侵袭[59]。Zhang等[60]采用脂多糖诱导RAW264.7和THP-1细胞建立炎症模型，在给予OM处理后，发现巨噬细胞上清中NO、IL-1β和TNF-α含量降低，OM通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来发挥抗炎作用。Yang等[61]发现OM可明显减轻脂多糖所致的小鼠乳腺炎损伤，其抗炎机制具体表现为抑制NF-κB信号通路的NF-κB p65和IκB磷酸化，和降低MAPK信号通路中p38、ERK和JNK磷酸化。此外，Jiang等[62]还发现OM对柯萨奇病毒B3诱导的小鼠心肌炎具有保护作用。

2 氧化苦参碱的新型给药系统研究进展

OM具有抗肿瘤、抗病毒、抗纤维化、提高机体免疫力等药理作用，是一种具有临床应用潜力的药物。目前以OM为主要活性成分开发的临床上市制剂有复方苦参注射液、苦参素注射液、苦参素片、苦参素胶囊等，主要用于慢性乙型肝炎、肿瘤治疗引起的癌症疼痛及白细胞减少症的治疗。然而，OM的传统制剂在给药后多以全身分布为特征且缺乏缓控释性能，存在复方成分复杂、体内分布无选择性、口服生物利用度和局部血药浓度低等缺陷。因此，随着药剂学技术不断发展，国内外研究人员开发了一系列新型给药系统以进一步提高OM的生物利用度和组织靶向能力，见表2。

2.1 普通脂质体

人体药代动力学研究表明，OM在注射给药后会快速分布于全身，且体内半衰期较短，Tmax和T1/2α分别为15.52±4.23 min和29.84±13.80 min[63]。为了提高OM对肝炎、肝纤维化及肝癌的治疗效果，有必要增强OM在肝脏中的蓄积，延长血液半衰期。粒径小于200 nm的脂质体在体内可被网状内皮系统摄取，优先被动靶向于肝、肾等器官，因此，脂质体是OM的理想载体。由于OM属于水溶性弱碱，油-水分配系数为0.2，按常规方式制成脂质体包封率较低（＜20%），因此多采用主动载药技术，如pH梯度法制备包载OM的脂质体。Liu等[64]以氢化卵磷脂、胆固醇为材料，采用pH梯度法制备包载OM的脂质体。与OM裸药相比，OM脂质体在体内半衰期由2.58 h延长至17.10 h。静脉注射OM脂质体8 h后，肝脏中OM浓度约为OM裸药给药的2倍。Zhang等[65]进一步在OM脂质体膜中加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）以改善OM的体内药动学性能。该脂质体给药后的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是OM裸药的11.5倍，显著提升了OM在纤维化肝脏中的积聚[65]。

表2 氧化苦参碱的新型给药系统及体内药效

2.2 修饰型脂质体

在脂质体表面修饰靶向配体可增强普通脂质体的药效并改变OM的体内代谢行为。例如，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（RGD）对肝星状细胞具有特异靶向性[66]。将RGD修饰于脂质体表面，可以增强OM脂质体对肝纤维化的治疗作用。与普通脂质体相比，RGD修饰的OM脂质体可显著抑制肝星状细胞增殖并诱导其凋亡，降低肝纤维化大鼠体内ALP水平、ECM沉积和MMP-2、TIMP-1基因的表达[67]。修饰RGD环肽（Cyclic Arg-Gly-Asp-Tyr-Lys）的OM脂质体可显著抑制肝脏内胶原生成和α-SMA表达，其药效优于普通脂质体[68]。此外，将乳糖脂修饰于脂质体后，OM的体内清除率明显降低，AUC提高1.48倍，延长了OM在体内的驻留时间[69]。Cao等[70]发现，N-三甲基壳聚糖包衣的OM脂质体的AUC分别是OM裸药和普通脂质体的3.26倍和1.96倍。这是由于N-三甲基壳聚糖提高了脂质体对胃肠道粘膜的粘附和穿透能力，进而提高口服脂质体的生物利用度。肝肿瘤相关成纤维细胞中的Tenascin-C蛋白与FH肽片段具有高度亲和力，Guo等[71]利用此特点，将半胱氨酸连接的FH肽（CFHKHKSPALSPVGGG）修饰于OM脂质体表面，构建靶向肿瘤相关成纤维细胞的载OM脂质体（CFH/OM-L）。CFH/OM-L可主动靶向CAFs，抑制肿瘤相关成纤维细胞中胶原分泌，下调α-SMA、N-钙粘蛋白、波形蛋白表达，上调E-钙黏蛋白表达，逆转肿瘤组织中EMT。CFH/OM-L具有提升抗肿瘤纳米药物治疗效果的药理作用。

2.3 固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒是将药物吸附或包裹于脂质中制成的一种亚微粒给药系统，具有载药量高、稳定性好、生物可降解性等优点。严俊丽等[72]将OM和大豆磷脂组成复合物，采用微乳法制备固体脂质纳米粒冻干粉，发现其可减缓OM的释放。体外释放2 h后，OM裸药和固体脂质纳米粒冻干粉分别释放了98.60%和72.63%。固体脂质纳米粒具有被动肝靶向功能，可降低药物的全身分布，减少给药剂量和给药次数，是治疗肝病药物的理想载体。目前，固体脂质纳米粒对OM的药效学提升作用还有待进一步研究。

2.4 聚合物泡囊和胶束

聚合物泡囊由两亲性聚合物分子自组装形成，结构上类似于脂质体的脂质双分子层，其内部亲水区体积较大，对OM的包封能力更强。Yang等[73]采用（Poly(ethylene glycol)-b-poly(e-caprolactone)，PEG-b-PCL）制备包载OM的聚合物泡囊，并在聚合物泡囊外修饰环状RGD肽。研究发现，修饰环状RGD肽的载OM聚合物泡囊可有效抑制肝星状细胞的增殖，降低肝星状细胞中α-SMA表达和血清中III型胶原、IV型胶原水平[73]。聚合物胶束具有制备简单、缓控释药等特点。MPEG2000-PLA3000和普朗尼克共聚物可通过自组装溶剂挥发法形成包载OM的胶束，在制备过程中需要加入Lipoid S75增强OM的脂溶性。与OM裸药相比，OM胶束具有显著的缓释效应[74]。

2.5 PLGA纳米粒

聚乳酸羟基乙酸（PolyD,L-lactide-co-glycolide，PLGA）由乳酸和乙醇酸共聚而成，具有优良生物相容性和生物可降解性。陈纭等[75]以PLGA为载体，Pluronic F68为乳化剂，制备了包载OM的PLGA纳米粒。载OM的PLGA纳米粒体内代谢符合一级房室模型，药物吸收快，消除较慢，在体内驻留时间比OM普通粉针剂更长。PLGA纳米粒显著提高了OM在肝脏组织的聚集和靶向性，其在肝组织中的药物浓度是OM裸药的1.55倍[75]。将PLGA纳米载药系统与磁力靶向相结合，可进一步通过增强纳米粒在靶器官的聚集，提高疗效。郑智武等[76]以Fe3O4为导向磁流体，制备了包载OM的磁靶向PLGA纳米粒，发现其能够显著降低肝纤维化小鼠的ALT的水平，有效缓解了肝细胞变性坏死和成纤维细胞生成。

2.6 磷脂复合物和微乳

磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用形成的稳定化合物或络合物。OM-磷脂复合物具有无定形状态和高分散性特征。OM-磷脂复合物中OM的极性基团可被磷脂所掩盖，导致OM脂溶性增强。OM在形成磷脂复合物后，对肝细胞的通透性提高了约10倍，其体内生物利用度明显提高[77]。丁志远等[78]将OM与大豆磷脂组合，制备OM-磷脂复合物，发现OM-磷脂复合物在体外可有效抑制HBV复制。王陆军等[79]制备的OM-磷脂复合物可显著降低HBV阳性HepG2.215细胞系的HBsAg、HBeAg和HBVDNA表达。

OM-大豆磷脂复合物与油相、表面活性剂混合可进一步制备成载药微乳。Cao等[80]将OM-磷脂复合物与肉豆蔻酸异丙酯、RH40、聚乙二醇400组合制备成载药微乳。载药微乳在角质层皮肤中的OM保留率显著高于OM水溶液，结果表明了微乳能增加OM在皮肤中的蓄积并具有一定的缓释作用，这有利于OM的局部药效发挥[80]。

2.7 微丸和微球

微丸和微球指粒径为1-2.5 mm的小球状口服剂型，具有载药范围宽、吸收均匀、生物利用度高的特点。陈阳等[81]以微晶纤维素为基质制备了载OM速释微丸，体外溶出度30 min内可达到75%以上。然而，由于OM的生物半衰期较短（2-2.5 h），制剂的快速释放易引起血药浓度剧烈波动。因此，开发具有缓释效应的载OM微球制剂更有实际应用意义。如在速释微球外进行乙基纤维素包衣或肠溶的聚丙烯酸树脂包衣可延缓OM的释放。此外，Liu等[82]采用离子凝胶法制备了载OM的海藻酸钠-壳聚糖胃漂浮微球。在体外模拟胃液条件下，OM胃漂浮微球显著降低了OM的释放速率。OM海藻酸钠-壳聚糖微球可漂浮在胃上部滞留至少8.5 h，克服了OM在肠道内代谢为苦参碱的问题，有助于提高OM的口服生物利用度。

3 总结与展望

OM作为我国传统中药苦参中的主要有效成分，具有抗肿瘤、抗肝纤维化、抗病毒及抗炎等多种功效。OM抗肿瘤机制主要涉及抑制细胞增殖、转录因子和肿瘤血管的形成和转移等方面，涉及多个信号通路，如：AKT/GSK/mTOR、EGFR/Akt/cyclin D1、Wnt/β-catenin。OM与一些肿瘤治疗药物（贝伐单抗、顺铂、奥沙利铂）联合应用，相比于单独使用这些抗肿瘤药物，能够显著增强其治疗效果，或降低化疗药物的副作用与耐药性。此外，OM对肿瘤微环境中其它基质细胞（肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞等）的干预作用也是值得研究的方向，这有助于进一步拓宽OM的抗肿瘤作用机制。目前对OM的抗纤维化、抗病毒、抗炎的作用机制研究尚不深入，多停留于细胞与动物模型的阶段，缺乏在人群中的药物临床研究。后续应加强其有关临床方面的相关研究，使其疗效得到确证以获得推广及应用。

值得注意的是，一些研究已发现OM在体内的无规则分布可能导致疗效降低或产生不良反应。因此，可通过探索开发OM的新型给药系统提高OM在靶器官的药物浓度和减轻不良反应。近年来，OM已开发了脂质体、胶束、微乳、微球等新型给药系统，有效降低了OM的体内无规则分布，提高了药物的生物利用度和稳定性。一些新型给药系统还具有靶向和缓释性能，有助于提高患者顺应性。但目前开发的新型给药系统中，也存在着一些问题，如脂质体普遍存在载药量低，给药剂量偏大。OM的高水溶性导致胶束的制备工艺复杂、包封率低等问题。微乳中大量的表面活性剂可能造成潜在毒性等问题。此外，目前OM的新型给药系统研究还处于基础研究阶段，多停留在解决药物释放、体内分布等基础问题上，缺乏与疾病病理特征和新型治疗手段的结合。未来OM的新型给药系统可利用新开发的光、热、pH、酶等敏感型功能材料或仿生型载体（细胞外囊泡、外泌体、细胞膜载体等），拓展当前治疗手段，充分发挥OM的治疗潜力。