胰岛素抵抗与肥胖对保留生育功能的子宫内膜癌患者的预后影响

李雪茹，贾艳艳，史惠蓉，田婷婷

(郑州大学第一附属医院妇科，河南 郑州 450052)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是我国最常见的妇科恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年升高且逐步年轻化[1]。随着国家二胎政策的开放，EC患者的保留生育功能治疗日益受到关注。研究[2]表明肥胖与EC的发生、发展存在密切的关系，EC伴肥胖的比例高达81%，且BMI与EC的患病风险呈正相关[3]。大量研究[4]表明高水平胰岛素间接促进雌激素水平的升高，使得长期受雌激素刺激同时缺乏孕激素拮抗作用的子宫内膜易发生异常增生甚至癌变。也有研究[5]表明肥胖患者的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)水平显著升高，但关于IR与肥胖对EC患者保留生育功能治疗的临床结局及预后影响研究甚少，本研究旨在探讨IR与肥胖对早期EC患者保留生育功能治疗的预后影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组郑州大学第一附属医院2012年12月至2020年12月行保留生育功能治疗的53例EC患者。纳入标准：年龄≤40岁；病理为高中分化Ⅰa期子宫内膜样腺癌；病灶局限于子宫内膜(直径≤2 cm)，经评估无可疑的子宫肌层浸润、淋巴结转移、子宫外转移等；孕激素受体阳性；血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)<35 u/mL；无曼月乐或孕激素应用禁忌证；无妊娠禁忌证、强烈要求保留生育功能并签署相关知情同意书；本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 保留生育功能的治疗

1.2.1 治疗方案 EC患者经宫腔镜电切或诊刮联合宫腔内放置曼月乐并口服醋酸甲地孕酮(160～320 mg/d)治疗；合并IR的患者同时口服二甲双胍/吡格列酮(1 000 mg/d)改善IR。

1.2.2 观察指标 体质量指数(body mass index, BMI)[6]：所有研究对象在空腹状态下测量体质量；BMI(kg/m2)=体质量(kg)÷身高2(m2)，其中18.5～23.9 kg/m2为正常，24～27.9 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖。稳态模型评估-胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数[7]：用于评估IR状态；HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(moL/L)/22.5，>2.69可认为IR。疗效评估：完全缓解：病理检查未见非典型增生或癌的证据，没有异常增生性改变；部分缓解：EC患者治疗后病变病理降级；疾病稳定：病变与治疗前相同；疾病进展：病理升级为更高级别的病变或临床进展(包括有子宫肌层浸润、子宫外转移或淋巴结转移)；复发:完全缓解后再次出现不典型增生或癌变。

1.2.3 随访 所有患者随访至2020年12月，中位随访时间36(6～92)个月；随访内容：每3个月行宫腔镜检查并评估子宫内膜情况、BMI、胰岛素抵抗及妊娠情况等。

1.2.4 生育指导 CR后继续治疗3～6个月无异常，尽早自然受孕或辅助生殖技术助孕[8]。CR后的复发患者根据其自身意愿选择继续保守或手术治疗。

1.3 统计学处理采用SPSS 23.0进行统计分析；计量资料不符合正态分布者，以M(P25～P75)表示，比较用Mann-WhitneyU检验;计数资料以例数和百分率表示，比较用χ2检验、矫正χ2检验或Fisher确切概率法；有序二分类变量比较用Wilcoxon秩和检验；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 保留生育功能的EC患者的临床资料53例患者的完全缓解率为81.1%(43/53)，中位完全缓解时间为6(3～15)个月。完全缓解患者复发率为27.9%(12/43)，完全缓解至复发中位时间为15(3～40)个月，妊娠率为25.6%(11/43)，成功分娩7例。合并IR的保留生育功能治疗的EC患者的完全缓解占比为39.5%(17/43)，中位完全缓解时间为9(3～15)个月；复发占比为41.7%(5/12)，完全缓解至复发中位时间为10(3～24)个月；妊娠占比为36.4%(4/11)，其中1例自然受孕、3例辅助生殖助孕(2例胚胎移植、1例体外受精)。见表1。

表1 53例患者一般资料比较 n(%)

2.2 IR对保留生育功能治疗的EC患者的预后影响合并IR的EC患者保留生育功能治疗的完全缓解时间长于不合并IR的EC患者(Z=3.023,P=0.003)。见表1。

2.3 BMI对保留生育功能治疗的EC患者的预后影响BMI是影响早期EC患者保留生育功能治疗完全缓解的独立危险因素，BMI<28 kg/m2的保留生育功能治疗的EC患者更易达到完全缓解与妊娠(χ2=17.570,P<0.001；χ2=4.331,P=0.037)。见表2。

表2 BMI与保留生育功能的EC患者预后关系 n(%)

3 讨论

IR是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性下降，机体代偿性分泌更多胰岛素，从而维持血糖水平的正常。大量研究[9-10]表明IR是子宫内膜癌发生、发展的危险因素，其一方面促进机体代偿性分泌更多的胰岛素，活化雌激素受体转录因子促进雌激素的产生；另一方面促进卵巢产生雄激素并转化为雌激素，同时高雄激素导致排卵障碍从而抑制孕激素的分泌。但有关IR对EC患者保留生育功能治疗的预后影响研究较少，Yang等[11]的研究表明IR可明显延长子宫内膜不典型增生患者保留生育功能治疗的完全缓解时间；本研究同样表明合并IR的EC患者保留生育功能治疗的完全缓解时间长于不合并IR的EC患者。近年来关于二甲双胍联合高效孕激素治疗保留生育的EC均取得明显的临床疗效，Yang等[12]针对150例保留生育功能治疗的子宫内膜不典型增生或EC患者的前瞻性试验结果显示：醋酸甲地孕酮联合二甲双胍治疗组16周的完全缓解率较单独使用醋酸甲地孕酮组高(34.3%、20.7%)，2组妊娠率分别为51.8%、48.4%。以上均表明改善IR是合并IR的EC患者保留生育功能治疗取得良好临床疗效的重要措施，但仍需大量大样本临床数据进一步研究。

Park等[13]研究发现，肥胖(BMI≥30 kg/m2)是影响早期EC患者保留生育功能治疗完全缓解的独立危险因素(P=0.001)，且肥胖与复发密切相关。Shikeli等研究[14]发现保留生育功能治疗的完全缓解的EC患者中BMI≥30 kg/m2的肥胖者复发率更高(P=0.001)。本研究同样表明肥胖是保留生育功能治疗的EC患者完全缓解的独立危险因素，BMI<28 kg/m2的保留生育功能的EC患者更易达到完全缓解与妊娠，但并未发现肥胖对其复发的影响，因此有生育需求的EC患者保留生育功能治疗的同时应重视体质量管理，制定个体化体质量管理方案。

研究[15]表明合并IR、肥胖的EC患者保留生育功能治疗的妊娠率低，辅助生殖技术可以明显提高其受孕率。本研究中合并IR的EC患者辅助生殖助孕成功3例，自然受孕1例，并且BMI<28kg/m2的保留生育功能的EC患者更易妊娠，因此，建议EC患者完全缓解后尽快采用辅助生殖助孕。

综上所述，合并IR、肥胖的EC患者保留生育功能治疗的临床疗效相对较差，在治疗前应根据个体化情况全面评估，制定合理的体质量管理方案，保留生育功能治疗的同时改善患者IR，可有效改善保留生育功能的EC患者的临床预后。本研究为小样本量研究，今后仍需大样本量临床研究来进一步探索。