血清相关细胞因子水平变化对急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化的影响

周彤，何庆，周高领

(周口市第一人民医院 神经内科，河南 周口 466700)

急性脑梗死(ACI)为老年常见脑血管疾病，致残致死率较高，规定时间窗内阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓可迅速清除血栓，促血管再通，是ACI治疗常见方案。但溶栓后可能引发脑出血转化，造成脑损伤加剧，一定程度上限制rt-PA静脉溶栓应用；因此，探究ACI患者溶栓后影响脑出血转化的相关因素对改善预后具有指导意义。临床研究显示，神经炎症反应与脑出血转化发生联系密切，血清相关细胞因子水平变化可能对ACI患者溶栓后脑出血转化具有一定预测价值。本研究选取周口市第一人民医院收治的89例行rt-PA静脉溶栓ACI患者，探讨了血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、D-二聚体、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白-3(CTRP-3)水平4种血清相关细胞因子对ACI患者溶栓后脑出血转化的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年6月周口市第一人民医院收治的89例ACI患者，其中男52例，女37例，年龄50～73岁，平均(61.29±5.07)岁；体质量指 数(BMI)17～28 kg/m，平 均BMI(22.68±2.47)kg/m。本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中ACI相关诊断标准；(2)首次发病；(3)经头颅MRI、CT等影像学证实；(4)符合rt-PA静脉溶栓指征；(5)发病至rt-PA静脉溶栓时间＜4.5 h；(6)近期未接受非甾体类药物；(7)患者及家属均了解本研究并当面签订知情同意书。

排除标准：(1)存在自身免疫功能障碍；(2)存在颅内感染；(3)伴有肝、肾等严重器质性疾病；(4)rt-PA静脉溶栓前影像学检查示颅内出血；(5)伴有恶性肿瘤；(6)存在血液系统功能障碍。

1.3 方法

rt-PA静脉溶栓。给予控制血压、抗血小板等常规措施，采用rt-PA(厂家：Boehringer Ingelheim Pharma Gm bH & Co. KG，批准文号：S20160054)静脉溶栓，剂量0.9 mg/kg，将10% rt-PA静脉推注(1 min内)，再将剩余90% rt-PA静脉滴注60 min，总剂量＜90 mg。治疗后送至卒中病房，溶栓后24 h行头颅MRI复查。

溶栓后脑出血转化诊断。溶栓后24 h头颅MRI检查显示：梗死灶边缘发现高密度水肿(均匀且边界清晰)或点状血，伴占位效应(严重或轻微)；梗死灶内发现边缘模糊斑点状高密度影。根据是否发生脑出血转化将ACI患者分为转化组、非转化组，对于转化组根据出血量、出血位置进行保守治疗或穿刺引流；对于非转化组给予抗血小板治疗。

血清相关细胞因子检测。分别于溶栓后12 h、24 h采集5 mL肘部静脉血，离心(3 000 r/min，15 min)处理，取上清液，检测血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1、CTRP-3水平，其中hs-CRP以免疫比浊法测定，D-二聚体、HMGB1、CTRP-3以酶联免疫吸附法测定。

脑损伤程度判定。分别于溶栓后12 h、24 h采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估ACI患者脑损伤程度，计分0～42分，分为正常或基本正常(0～1分)、轻度缺损(2～4分)、中度缺损(5～15分)、中神经缺损(16～20分)、重度缺损(17～42分)，分值越高提示脑损伤程度越严重。

1.4 观察指标

(1)对比两组溶栓后12 h、24 h血清相关细胞因子水平变化。(2)对比两组溶栓后12 h、24 h脑损伤程度。(3)分析ACI患者血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1、CTRP-3水平变化与脑损伤程度的相关性。(4)分析血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1、CTRP-3水平变化对ACI患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化的预测价值。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 两组不同时间血清相关细胞因子水平变化比较

将89例ACI患者根据是否发生脑出血转化分为转化组(16例)、非转化组(73例)，溶栓后12 h、24 h转化组血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1水平较未转化组高，血清CTRP-3水平较未转化组低，差异有统计学意义(＜0.05)，见表1。

表1 两组不同时间血清相关细胞因子水平变化比较(± s)

2.2 两组不同时间NlHSS评分比较

转化组溶栓后12 h、24 h NIHSS评分均较未转化组高，差异有统计学意义(＜0.05)，见表2。

表2 两组不同时间NlHSS评分比较(± s) 单位：分

2.3 ACl患者血清相关细胞因子水平变化与脑损伤程度的相关性分析

ACI患者血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1水平与NIHSS评分呈正相关，血清CTRP-3水平与NIHSS评分呈负相关，差异有统计学意义(＜0.05)，见表3。

表3 ACl患者血清相关细胞因子水平变化与脑损伤程度的相关性分析

2.4 血清相关细胞因子水平变化对ACl患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化的预测价值

溶栓后12 h血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1、CTRP-3水平评估ACI患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化的AUC、灵敏度、特异度均较高，见表4。

表4 血清相关细胞因子水平变化对ACl患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化的预测价值

3 讨 论

ACI病理机制为脑组织血液供应障碍造成的神经细胞损伤、坏死，病情进展过程中伴随多种神经炎症反应相关血清因子水平变化。rt-PA静脉溶栓后脑出血转化病理生理机制复杂，可能与炎症反应、血管重构、血脑屏障功能障碍有关。既往研究显示，血清相关细胞因子水平变化与ACI发病联系密切，但临床尚缺乏关于其对溶栓后发生脑出血转化预测的研究。因此，深入探究脑出血转化相关因素，积极监测、干预，对提高rt-PA静脉溶栓效用、改善ACI患者预后具有现实指导意义。本研究结果显示，溶栓后12 h、24 h转化组血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1水平及NIHSS评分较未转化组高，血清CTRP-3水平较未转化组低，差异有统计学意义(＜0.05)，提示血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1、CTRP-3水平变化对溶栓后脑出血转化有重要影响。

hs-CRP属急性反应蛋白，参与脑血管病变炎症反应，在ACI发生、进展过程中发挥重要作用，可评估ACI病情严重程度，预测复发风险。邢灿等研究指出，血清CRP水平上升对预测卒中患者溶栓后脑出血转化具有预测价值，敏感性77%、特异性59%。本研究分析hs-CRP对ACI患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化的预测价值，结果显示，溶栓后12 h血清hs-CRP预测灵敏度75.00%、特异度78.08%，与其研究结果相似。此外，高擎等在hs-CRP对卒中患者脑出血转化预测研究中持一致观点，表示hs-CRP水平升高是卒中患者出现脑出血转化的预测因素，再次证实hs-CRP对脑出血转化发生的影响。此外，本研究还发现，ACI患者血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1水平与脑损伤程度呈正相关，血清CTRP-3水平与脑损伤程度呈负相关，差异有统计学意义(＜0.05)；溶栓后12 h血清hs-CRP、D-二聚体、HMGB1、CTRP-3水平评估ACI患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化的AUC、灵敏度、特异度均较高。经分析，D-二聚体为血栓形成、机体继发纤溶亢进的重要指标，还可反映机体高凝状态。rt-PA静脉溶栓后D-二聚体处于高水平状态，表示ACI患者仍在发生血栓形成与溶解，影响血管再通、脑组织恢复，增加脑出血转化发生率；其水平变化可作为ACI患者病情评估、脑出血转化的预测指标。HMGB1作为类细胞因子核蛋白及促炎因子，在脑血管动脉硬化病情进展过程中具有重要作用；其主要分泌于神经胶质细胞，可被动释放于坏死神经元，作用于糖基化中膜产物等相关受体，介导一系列生物效应。动物实验研究表明，HMGB1在神经炎症反应中扮演重要角色，可促使卒中病情进展。相关研究显示，ACI发生后，HMGB1大量表达于中枢神经系统及外周循环系统，引发早期脑组织损伤；同时促使神经系统炎性损伤加重，增加脑出血转化风险。CTRP-3具有生理调节作用，可多途径对血管外膜成纤维细胞增殖、分化发挥抑制作用；同时可改善炎症反应、调节血糖、抗动脉硬化，进一步改善病理性血管重构。ACI患者溶栓后CTRP-3水平下降可反映血脑屏障保护功能受损、水肿程度加重，脑出血转化风险加大。

综上所述，血清相关细胞因子水平变化对ACI患者rt-PA静脉溶栓后脑出血转化具有重要影响，溶栓后需加强对相关因子水平的检测，评估ACI患者脑损伤程度，有利于减少脑出血转化发生率，对临床诊治起到重要参考作用。