冠状动脉临界病变患者心肺运动试验的特点及临床意义

王国栋，唐丽，刘杰，林伟，张焱，左雪冰

1.首都医科大学康复医学院，北京市 100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院心血管内科，北京市 100068

0 引言

冠状动脉造影显示冠脉直径减少50%～70%可诊断为冠状动脉临界病变。冠心病患者中冠脉临界病变发生率较高，大部分临界病变患者选择保守治疗。流行病学研究发现[1]，部分临界病变容易进展为急性冠脉综合征的罪犯血管，与潜在心血管事件显著相关。冠脉临界病变患者的治疗方案一直有争议，介入治疗的获益也仍待进一步商榷，需谨慎考虑介入治疗的风险和远期获益。

由于冠脉造影提供的二维图像对冠脉临界病变的评价具有一定局限性[2]，目前临床对冠脉临界病变进一步评价措施主要有血管内超声[3-4]、光学相干断层成像[5]、心肌血流储备分数[3,6]等。这些评估方法费用较高，操作复杂，对远期预后缺乏明确预测价值。心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test,CPET)是心肺功能的评估金标准[7]，已广泛应用于冠心病患者的康复评估。本研究观察冠脉临界病变患者CPET 特点和能力变化，为评估和治疗冠脉临界病变提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取北京博爱医院2015 年1 月至2020 年1 月临床疑诊为冠心病的患者，住院期间均行冠脉造影，诊为临界病变，同期完善CPET。

冠脉临界病变诊断标准：左主干、前降支、回旋支，右冠状动脉及其主要分支中，任何1 支或1 支以上管腔内径狭窄50%～70%。冠状动脉直径狭窄程度判定采用量化冠状动脉造影(Quantitative Coronary An‐giography,QCA)软件。

纳入标准：①年龄≥18 岁；②临床诊断为冠心病；③冠脉造影诊为临界病变且同期完善CPET；④未行血运重建。

排除标准：①急性冠脉综合征；②未控制的恶性心律失常；③慢性肺病；④骨关节疾病严重影响运动；⑤精神疾病。

本研究经中国康复研究中心医学伦理委员批准(No.2019-49-2)。所有受试者自愿参加本研究，均签署临床研究知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 CPET

采用Type Master Screen-CPX 型心肺运动试验仪(德国JAEGER 公司)，选择功率递增负荷方案，踏车运动模式，运动过程中监测心电图、血压、心肺功能相关指标。运动包括预热、准备、运动、休息阶段。

运动终止指标：①达到目标心率；②严重心绞痛发作；③严重心律失常发作(高度房室传导阻滞、室性心动过速等)；④心电图示ST 段压低＞0.2 mV，或ST 段 抬 高＞ 0.1 mV；⑤收 缩 压＞ 250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压＞115 mmHg，运动后收缩压下降10 mmHg，或低于基线血压水平；⑥出现低氧血症症状伴脉氧饱和度下降；⑦患者因出现疲乏、头晕等不适主动要求停止运动。

心肺运动试验阳性标准：①运动过程中发作典型心绞痛；②运动中或运动后心电图ST 段压低＞0.2 mV，或ST段抬高＞0.1 mV；运动前心电图即有ST段下移者，运动后在原有基础再下降＞0.1 mV，并持续2 min以上逐渐恢复正常；③运动中血压明显下降。

CPET由本科专业心脏康复团队(医师3名，护士2名)执行，所有患者测试期间无重大心血管不良事件(如心肌梗死、晕厥、猝死等)发生。

1.2.2 冠脉造影

采用FD20 血管造影机(PHLIPS 公司)，由本科心导管团队(专业介入医师4名、护士3名)操作，分别进行左、右冠状动脉造影，并进行多体位投照。采用QCA 软件进行冠脉狭窄程度分析，介入医师出具报告。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。定量资料行正态性检验，符合正态分布，以()表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布资料以M(QL,QH)表示，采用Mann-WhitneyU检验。无序分类资料以频数表示，采用χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher 精确概率法检验。采用多元线性回归法校正基线混杂数据。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入冠脉临界病变患者184 例(临界病变组)，非冠心病(冠脉狭窄程度＜50%)患者73 例(非冠心病组)。两组年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、饮酒史、糖尿病史无显著性差异(P＞0.05)。临界病变组中，男性、吸烟、并发高血压、并发高脂血症比例均明显高于非冠心病组(P＜0.01)。见表1。

表1 两组基线资料比较

患者多因胸背痛、呼吸困难等典型心绞痛收入院，两组主要症状分布无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

表2 两组主要症状比较 单位：n

2.2 实验室及心脏彩超

临界病变组糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HBA1C)、超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)高于非冠心病组(P＜0.05)，两组低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白细胞数(white blood cell,WBC)、射血分数(ejection fraction,EF) 无显著性差异(P ＞0.05)。见表3。

表3 两组实验室及心脏彩超指标比较

2.3 CPET

两组CPET 终止原因多为ST 段改变，无显著性差异(P ＞0.05)。临界病变组运动强度达到无氧阈的比例明显低于非冠心病组(P＜0.01)。两组CPET 阳性率无显著性差异(P＞0.05)。见表4。

表4 两组CPET结果比较 单位：n

本组中，CPET 诊断冠脉临界病变的敏感性58.70%，特异性47.95%，阳性预测值为73.97%，阴性预测值31.53%，总符合率为55.64%。

测试指标中，最大通气量、峰值摄氧量(peak ox‐ygen uptake,VO2peak)、峰值CO2排出量和代谢当量(metabolic equivalents,METs)两组间无显著性差异(P ＞0.05)；与非冠心病组相比，临界病变组峰值心率、峰值心率占预计值百分比(%pred)、VO2peak%pred、无氧阈时呼吸交换率(respiratory exchange rate,RER)降低(P ＜0.05)。见表5。

表5 两组CPET指标比较

2.4 多元线性回归

本研究中，两组间基线数据性别、吸烟史、高血压史、高脂血症史存在显著性差异，为控制混杂因素影响，将上述变量纳入多重线性回归进行校正。结果显示，控制混杂因素后，与非冠心病组相比，临界病变组峰值心率、峰值心率%pred 无显著性差异(P ＞0.05)，无氧阈心率仍存在显著性差异(P＜0.001)。见表6～表8。考虑身高对摄氧量的临床意义，纳入回归方程，发现与非冠心病组相比，临界病变组VO2peak、VO2peak%pred 无显著差异(P ＞0.05)，而无氧阈摄氧量降低(P＜0.05)。见表9～表11。与非冠心病组相比，临界病变组峰值RER无显著性差异(P＞0.05)，无氧阈RER 存在显著性差异(P＜0.05)。见表12、表13。考虑年龄、体质量对METs的实际临床意义，纳入METs回归方程，结果显示两组间METs 无显著性差异(P＞0.05)。见表14。

表6 峰值心率的多元线性回归模型

表7 峰值心率%pred的多元线性回归模型

表8 无氧阈心率的多元线性回归模型

表9 VO2peak 的多元线性回归模型

表10 VO2peak%pred的多元线性回归模型

表11 无氧阈摄氧量的多元线性回归模型

表12 峰值RER的多元线性回归模型

表13 无氧阈RER的多元线性回归模型

表14 METs的多元线性回归模型

2.5 主要心血管事件

两组患者随访1 年，发现临界病变组中1 例再发心绞痛并行经皮冠脉介入治疗，非冠心病组无主要心血管事件(心源性休克、心肌梗死、血运重建、心力衰竭等)发生。两组主要心血管事件发生率无显著性差异(P=1.000)。

3 讨论

冠脉临界病变多可通过心脏自身调节和代偿，不影响静息状态时冠脉血供；但当存在不稳定斑块、运动状态、应激状态或血流动力学变化时，冠脉在狭窄基础上并发微循环、侧支循环障碍，部分患者也可发生急性心血管事件[8-9]。当患者出现心绞痛或相关临床证据提示冠心病时，通常需要完善运动试验进行缺血和功能状态评估，必要时行冠脉造影明确诊断。本组患者多因胸背痛、呼吸困难等典型心绞痛症状入院，并同期完成CPET和冠脉造影。

本研究中非冠心病组人数偏少，考虑与临床冠脉造影适应证把握严格有关。与非冠心病组相比，临界病变组男性居多。性别为男性是冠心病的独立危险因素，男性患有冠脉临界病变的可能性也更大。同时，临界病变组吸烟、高血压、高脂血症所占比例也更高，提示控制吸烟、高血压、高脂血症等危险因素[10]，养成健康的生活方式，可以延缓冠状动脉粥样硬化进展。

本研究中两组糖尿病患者比例无显著性差异，且HBA1C 均＜7%，临界病变组HBA1C 偏高，血糖控制可能有助于避免动脉粥样硬化进展。临界病变组hsCRP 较高，提示冠心病患者炎性风险增加，与既往研究结果一致[11-12]。两组间EF 无显著性差异，心功能无明显损害。

CPET 可综合评估心血管、呼吸、运动系统的功能，提供更全面的血液动力学数据[13]，可指导冠脉造影、冠脉血运重建、运动风险分层、预后、心脏康复等决策。

本研究显示，冠脉临界病变患者在规范化操作前提下行CPET，所有患者均能安全完成，未在运动中及运动后发生不良事件；76.6%患者因ST段改变而终止运动，应高度警惕。临界病变组仅77.2%患者在运动过程中达到无氧阈，提示无氧阈对评估冠脉临界病变有一定意义。

冠脉临界病变患者CPET 阳性率58.7%，与非冠心病组比较无显著性差异，可能与以下原因有关：①CPET 阳性标准涉及因素较多，存在非心血管系统或微循环因素影响；②女性体力活动能力较弱，VO2peak、峰值负荷、肺通气功能显著降低[14]，更易出现假阳性，而非冠心病组女性比例较高；③临界病变运动后心肌缺血程度较轻，可代偿，运动能力无明显下降，从而出现假阴性。应进一步探索对冠脉临界病变患者更有意义的指标。

运动心率是心功能最佳评估指标之一。根据年龄预估最大心率的方法广泛应用于临床，但由于缺乏试验数据支持，其信度和效度经受质疑[15]。年龄预估最大心率法(220-年龄)可能会低估患者最大心率，从而使运动强度不足[16]；同时，由于β 受体拮抗剂的广泛应用，应用此种方法制定运动强度存在较大安全隐患。本研究发现，纠正混杂因素后，临界病变组的峰值心率、峰值心率%pred与非冠心病组无显著性差异，但无氧阈心率下降。

在CPET中，随运动负荷增加，耗氧量逐渐增加，最终到达平台水平，此耗氧值即为最大摄氧量，代表人体供氧能力的极限水平[17]，是评估有氧运动能力的金标准，可判断心血管预后[17-18]。临床出于避免风险的考虑，CPET 评估时常达不到最大摄氧量，常采用VO2peak替代；为避免年龄、性别、体质量的影响，引入VO2peak%pred的概念，更能反映个体心脏储备功能。有研究认为，VO2peak%pred 诊断冠心病敏感性明显优于心电图运动试验，特异性及诊断价值较高[19]。一般来说，无氧阈对应的摄氧量通常＞40% VO2peak[16]，多为50%～65% VO2peak。本研究显示，与非冠心病组相比，临界病变组VO2peak和VO2peak%pred 均无明显下降，考虑冠脉临界病变患者心脏储备能力尚佳，无明显心功能下降；而无氧阈VO2peak的降低考虑与无氧阈反映组织灌注、循环系统运输氧气更为敏感有关。有研究认为[20]，无氧阈VO2peak可用于评估疑似冠心病的心绞痛和呼吸困难患者。

RER 临床可作为确定无氧阈点的依据，RER ≥1.1多用于判断受试者正努力运动[21]。本研究中，临界病变组80.43%患者RER ≥1.0，48.91%患者RER ≥1.1，峰值RER 与非冠心病组无显著性差异，但无氧阈RER较非冠心病组下降。临床需在确保安全的前提下进行个体化症状限制运动，严格把握CPET 终止指标，以避免诱发心血管事件[22]，即使部分患者RER ＜1.1 也不能认为患者未达到运动极限。部分学者提出对峰值RER ＜1.1 的患者进一步完善Max 试验，以验证心肺运动是否为极限运动[23]，但对于冠心病患者的安全性仍需进一步观察。

患者尽力活动时所能达到的最大METs 可直接反映心脏功能。本研究显示，临界病变组METs 与非冠心病组无显著性差异，患者心脏功能基本正常。提示临床应积极进行二级预防治疗及运动康复，非必要可不进行血运重建。

综上所述，冠脉临界病变患者CPET 的特点主要表现无氧阈心率、摄氧量降低。运动中峰值心率、摄氧量多与心肺储备功能、骨骼肌能力有关，且与年龄、遗传等因素关系更密切；无氧阈反映运动中氧气供不应求、无氧代谢产生乳酸时的生理状态，多与肌肉中线粒体代谢水平、循环状态密切相关，训练可塑性大，能更敏感反映有氧能力。冠脉临界病变患者心肺运动功能处于代偿期，但已表现出心肌缺血缺氧；部分患者因为疾病或主观因素，无法达到极限运动量。如患者运动过程出现典型心电图表现且未达到目标心率，无氧阈指标可作为冠心病重要的预测因素[20]，与Tanaka 等[24]稳定性临界病变患者无氧阈可反映冠脉功能的结论相符。

部分冠脉临界病变患者可能由于斑块不稳定等因素，导致急性冠脉综合征等心血管事件发生[25-27]。本研究随访1 年发现，仅1 例患者再发心绞痛并行冠脉介入治疗，原因为自行停用抗血小板、调脂等冠心病二级预防药物，且血糖、血压、血脂、吸烟等危险因素控制不佳。大多数冠脉临界病变患者规律药物保守治疗后，总体预后良好，提示能安全完成CPET 的临界病变患者大部分可选择非血运重建治疗，而非积极冠脉介入治疗，这与既往稳定性冠心病预后研究(ISCHEMIA[28]、ORBITA[29]和DEFER[30])结果一致。但冠脉临界病变患者的临床管理应贯穿始终，动态评估患者状态，结合生活质量和远期事件风险综合决策。本研究发现，无氧阈时心率、摄氧量和RER对临界病变患者较敏感，对临床有一定的指导意义。

总之，本研究发现，冠脉临界病变患者最大心肺功能无明显下降，CPET 阳性率、1 年预后无明显差异，但无氧阈时心率、摄氧量、RER 降低，对临床诊断和治疗有一定指导意义。冠脉临界病变患者应正规进行冠心病二级预防药物治疗，积极控制危险因素，关注临床症状，常规行CPET，应特别关注无氧阈时心率、摄氧量、RER 等更能反映冠脉临界病变患者功能状态的指标。

本研究为单中心病例对照研究，病例来源局限且样本量较小，未来仍需进一步扩大样本量，全面了解冠脉临界病变患者的心血管功能情况。影响CPET 结果的因素众多，尚有许多因素未纳入研究，冠脉临界病变是否与心肺功能具有独立相关性尚需进一步研究。CPET 在冠脉临界病变患者诊断、预后中的应用仍需大量试验进一步验证。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。