18F-FDG PET/CT 相关参数对肺癌患者125I 粒子植入术后短期疗效的预测价值

胡天鹏， 沈 婕， 邵梦麟， 丁恩慈

肺癌是全球病死率最高、发病率居第2 位的恶性肿瘤，同时也是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤［1-2］。 多数患者被发现肺癌时已是中晚期，丧失了手术治疗的机会。 近年来，125I 粒子植入（radioactive iodine-125 seed implantation，RISI）为中晚期恶性肿瘤患者提供了另一种临床有效的治疗方法，对肺部局灶性肿瘤病灶具有一定的控制作用［3］。 随着分子影像学的快速发展，PET-CT 能够显示分子水平的全身代谢信息及肿瘤的形态特征， 但对PET-CT 半定量代谢参数与肺癌患者RISI 术后短期疗效的相关性研究鲜见报道。 本研究回顾性分析49 例肺癌患者RISI 术前18F-FDG PET-CT 代谢相关参数与术后短期疗效的关系，为预测RISI 术后短期疗效提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析天津市第一中心医院自2016 年1 月至2018 年12 月接受RISI 治疗肺癌患者的临床资料。 纳入标准：①细胞学、组织病理学等确诊为非小细胞肺癌，且病灶位于胸部；②粒子植入治疗前1 周内行PET/CT 扫描；③预计生存期＞6 个月；④不能耐受手术治疗及放疗者；⑤病例资料完整，且能提供随访资料。 排除标准：①合并严重心、肝、肾和造血系统疾病、严重肺功能障碍及其他恶性肿瘤；②无术后1、3、6 个月CT 及相关影像资料； ③第2次粒子治疗距第1 次治疗时间间隔小于6 个月。 本研究共纳入符合标准的非小细胞肺癌患者49 例，共49 个病灶。 患者中，男33 例，女16 例，年龄为（67.0±10.2）岁，范围为49～92 岁。 按病理分类： 肺腺癌25 例，鳞癌24 例。 按肿瘤分期：T1、T2、T3、T4期分别为4、3、15、27 例。 所有患者均接受含铂类的两药一线化疗方案。

1.2 18F-FDG PET-CT 检查方法

检查当日患者禁食4～6 h。 检查前结合血糖水平及体质量静脉注射18F-FDG。 安静状态下等待40～60 min 后，先行螺旋CT 扫描，后行PET 扫描（采集7～8 个床位，2.5 min／床位）， 扫描范围自颅顶至股骨上段。 采集结束后应用CT 数据进行衰减校正，迭代法重建，数据传至工作站行图像处理。 根据病灶的部位、大小、形态学特征、示踪剂的浓聚程度和范围做出影像学诊断［4］，并勾画出目标病灶的感兴趣区（region of interest，ROI），工作站根据ROI自动算出病灶的病灶区域最大摄取值（SUVmax）、病灶区域平均摄取值（SUVmean）及小区域的SUV平均值的最大值（SUVpeak），其中SUVpeak 是以SUVmax 为中心的1 cm3体积内的SUV 均值。 同时以阈值为2.5提取病灶的肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）［5］，病变糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）=SUVmean×MTV（cm3）。

1.3 粒子植入方法

使用GE revolution 多层螺旋CT 机、Pinpoint 立体定位激光系统、18 G 穿刺针。125I 粒子为北京原子高科有限公司提供， 外形为圆柱形钛合金封装体，长度为4. 5 mm，直径为0. 8 mm，半衰期为59. 6 d，放射性活度为0. 7～0. 9 mCi。

术前所有患者先行薄层CT 扫描， 必要时加做增强扫描，将获得图像传送到计算机定位治疗计划系统（treatment plansystem，TPS） 进行三维重建，勾画靶区。 根据肿瘤靶体积、粒子放射性活度，计算与肿瘤匹配周缘剂量， 由此确定植入导针的位置、方向及植入粒子的数目。 采用局部麻醉或全身麻醉，俯卧位或仰卧位。 根据CT 扫描图像选择进针点和进针角度，在皮肤表面做好标记。CT 引导下进针，穿刺针间距1 cm，周边超出肿瘤0.5～1 cm。避开肿瘤靶区临近危险器官如血管和大气管等至少1 cm。根据CT 扫描进行调整，直到穿刺针分布满意为止。 测量每根针在靶区内的深度，根据深度后退式种植粒子，间隔1 cm，植入粒子15～145 颗，中位数50 颗。术后即刻行CT 扫描验证， 并将图像传入TPS 进行剂量验证， 获取术后即刻D90。 粒子植入治疗的流程图见图1。

图1 RISI 治疗流程

1.4 随访及疗效评估

术后通过电话或门诊等方式进行随访，术后1 年内每3 个月复查1 次，1 年后每6 个月复查1 次，截止时间为2020 年8 月31 日。

疗效判定标准主要参照实体瘤疗效评估标准（RECIST 1.1）对每个病灶进行评价［6］。 完全缓解（CR）：目标病灶完全消失；部分缓解（PR）：与基线相比，目标病灶直径至少减少30%；病变稳定（SD）：肿瘤直径缩小未达PR 或增加未到PD；病变进展（PD）：肿瘤直径增大20%以上。 总有效率=（CR+PR）/总例数× 100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0 对数据进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示， 比较采用独立样本t 检验；计数资料以例数和百分数表示，比较采用χ2检验。 二元logistic 回归分析影响预后的独立因素；以Kaplan-Meier 法绘制生存曲线。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后6 个月疗效分析

术后6 个月，治疗有效患者32 例，无效患者17 例。 单因素分析结果显示，术后即刻D90、MTV 与疗效有关（均P＜0.05）。 而性别、吸烟史、病理类型、年龄、肿瘤最大直径、SUVmax、SUVpeak、SUVmean、TLG及CEA 不是疗效的影响因素（均P＞0.05），见表1。

以术后6 个月疗效是否有效作为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为协变量，引入二元logistics 回归模型进行分析，结果显示，术后即刻D90、MTV 是预测术后6 个月疗效的独立影响因素，见表2。 对D90、MTV 进行ROC 曲线分析，结果显示，MTV 对术后6 个月疗效的预测准确性为中 等，AUC 为0.796，cutoff 值 为53.11， 灵 敏 度 为75%，特异度为76.5%。 而D90 的预测准确性较低，AUC 为0.656。

表1 单因素分析49 例非小细胞肺癌患者6 个月疗效的影响因素

2.2 术后6 个月内临床疗效及累计生存率分析

术后1 个月CR 0 例，PR 4 例，总有效率为8.1%；3 个月后CR 2 例，PR 27 例，总有效率为59.2%，6 个月后CR 6 例，PR 26 例，SD 12 例，PD 5 例，总有效率为65.3%，见表3。 术后6 个月内32 个病灶有不同程度的缩小， 术后6 个月6 个病灶基本消失。 49 例患者随访时间为8～35 个月，中位随访时间为19 个月，中位生存时间为21.0 个月。 将49 例患者分为MTV＜53.11 组和MTV＞53.11 组绘制生存曲线，MTV＜53.11 组中位生存时间为25 个月，MTV＞53.11 组中位生存时间为15 个月，两组生存率差异有统计学意义（P=0.025）。

3 讨论

近年来，RISI 由于具有定位准确、创伤小、适形性好、持续低剂量照射、正常组织及器官辐射暴露少、并发症少等优点，被广泛应用于中晚期不能手术的前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌和头颈部肿瘤［7-12］。 对于肺癌患者，这种治疗也显示出良好的效果，能够提供很好的缓解疼痛和局部控制，并延长患者的存活率。

表2 二元logistics 回归分析IRSI 术后6 个月疗效的影响因素

表3 术后6 个月内疗效评估情况 ［例（%）］

18F-FDG PET/CT 不仅可以了解病灶的形态学特征，还与肿瘤细胞的分子生物学特征相关，其中包含病理组织类型、 葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter-1，Glut-1）的表达、乏氧状态等［13］。其可以反映肺癌的恶性程度，并且与肺癌的治疗、预后密切相关。 文献证实，18F-FDG PET/CT 代谢参数在非小细胞肺癌的预后评估中具有一定价值［14］。SUVmax 作为最常用的代谢参数仅能表现肿瘤病灶的最高代谢摄取，难以体现肿瘤空间特征与生物学行为，相较而言，体积代谢参数MTV、TLG 将肿瘤的体积与代谢两方面信息结合，可以反映病灶的肿瘤负荷，具有更好的预后评估价值［15-17］。 MTV 是图像上SUV 处于某特定范围的全部体素的体积，从代谢的角度反映肿瘤体积大小的参数。 MTV 越大，表明肿瘤组织内克隆源性细胞数量越多，肿瘤直径也越大，肿瘤边界不清，在粒子植入中常不能精确地确定临床肿瘤靶区。 同时MTV 越大肿瘤负荷较高，肿瘤中心的血液供应差， 乏氧细胞所在比例高， 对β射线抵抗性也越大。 MTV 大的肿瘤，发生液化坏死的可能性也越大，导致治疗后粒子移位，周边剂量达不到术前要求，出现局部冷区，使肿瘤的复发概率大大增加，影响治疗效果。 目前有研究表明肿瘤的最大直径是粒子治疗肺癌疗效的独立影响因素，但由于研究中病例数量、病理类型、处方剂量及植入方式的不同，研究结果存在很大的差异［18-20］。本研究经过二元logistics 回归及ROC 曲线分析得出，病灶MTV＜53.11 患者能获得更好的疗效。

目前国际上尚缺乏RISI 统一的规范和处方剂量标准以及大量的前瞻性随机对照研究。 肿瘤细胞和肿瘤位置的异质性以及处方剂量的不同，导致可参考的文献有限。 在多项研究中处方剂量基本为100～140 Gy， 但这些处方剂量都是基于各自的临床经验［21-23］。有研究证实，放射性粒子植入的近期疗效与肿瘤所受的照射剂量密切关联，靶剂量是RISI术后局部控制率的独立因素［23］，剂量与局部控制率呈正相关。 剂量越高，局部控制效果越好，超过140 Gy 的处方剂量治疗效果可能会更好。陈恩立等［24］报道73 例头颈部复发转移肿瘤患者，植入粒子活度11.1～29.6 MBq，处方剂量80～145 Gy，术后3 个月有效率为47%，术后即刻D90＞110.05 Gy 的患者可获得更好的疗效。 本研究也得到类似结论，D90 与粒子治疗短期疗效有关，但可能由于病例数的不足，导致预测准确度较低。因此，对于不同处方剂量与疗效的关系还需要进一步研究。本研究尚存在不足之处：首先为回顾性研究，且样本量不大，可能会造成结果偏倚， 需进一步加大样本量及多中心、多病例的分析；其次随访时间不够长，缺乏对RISI 术后长期疗效的研究。

综上所述，18F-FDG PET/CT 显像中的MTV 与术后D90 对于预测肺癌患者RISI 术后6 个月疗效具有良好的价值， 尤其是对于MTV＜53.11 的患者疗效更好。