仑伐替尼联合肝动脉化疗栓塞术对中晚期原发性肝癌患者近期疗效、T淋巴细胞免疫功能及预后的影响

刘耀鸿,林宜圣,杨荣焕,钟少波

原发性肝癌早期临床症状多不典型，大多数患者就诊时已处于晚期，无法进行根治性手术治疗，导致患者临床疗效、预后较差[1]。肝动脉化疗栓塞术(TACE)是临床治疗肝癌的姑息疗法，可有效阻断肿瘤血供[2-3]。但TACE治疗后患者肿瘤血管再生、侧支循环形成风险会大幅增加，故复发、转移率较高。仑伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制肿瘤增殖、血管生成[4]。目前仑伐替尼已成为肝癌的一线用药[5]。但目前有关仑伐替尼联合TACE治疗原发性肝癌的报道较少。本研究观察了仑伐替尼联合TACE治疗中晚期原发性肝癌的临床价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集本院2017年11月—2020年12月收治的中晚期原发性肝癌104例的临床资料。纳入标准：均经临床及病理检查确诊为原发性肝癌；临床资料完整；首次接受TACE治疗；巴塞罗那肝癌分期为B、C期。排除标准：二次手术者；存在化疗禁忌证；肝功能、凝血功能严重障碍者；过敏体质。根据治疗方法分为联合组54例和单一组50例。2组性别、年龄、肿瘤分化程度等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组中晚期原发性肝癌一般资料比较

1.2方法 单一组采用TACE治疗，常规股动脉穿刺，观察肝脏血供情况，灌注奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20213312)80～100 mg+表阿霉素(辉瑞制药有限公司，国药准字H20000496)10～20 mg+5-氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司，国药准字H20051626)0.5～1.0 g。栓塞剂选用碘油(烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398)。联合组在单一组基础上联合仑伐替尼(南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20213638)口服治疗，根据患者体质量服用(体质量≥60 kg给予12 mg；体质量<60 kg给予8 mg)，1/d。2组均连续治疗28 d。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效：根据文献[6]标准进行评估，分为完全缓解、部分缓解、稳定、恶化。总有效率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

1.3.2T淋巴细胞免疫功能：抽取2组治疗前、后清晨空腹静脉血5 ml，采用流式细胞计数仪(赛默飞世尔，青岛)检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD8+、CD4+)水平，并计算CD4+/CD8+。

1.3.3肝功能：检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平。检测仪器为美国DXC全自动分析仪。

1.3.4预后生存：对2组进行1年随访，采用门诊或电话随访，随访至2021年12月。

1.3.5安全性：比较2组不良反应发生率。

2 结果

2.1近期疗效 联合组总有效率高于单一组(P<0. 05)。见表2。

表2 2组中晚期原发性肝癌近期疗效比较[例(%)]

2.2T淋巴细胞免疫功能指标 治疗后，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前增高，CD8+较治疗前下降，且联合组上述指标改善程度均优于单一组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组中晚期原发性肝癌治疗前后T淋巴细胞免疫功能比较

2.3肝功能指标 2组治疗后ALT、AST及TBIL水平均较治疗前降低，且联合组低于单一组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组中晚期原发性肝癌治疗前后肝功能指标比较

2.4不良反应及1年生存率比较 单一组发生不良反应5例(10.00%)，其中疲乏2例，食欲减退3例；联合组发生不良反应10例(18.52%)，其中高血压4例，腹泻3例，疲乏2例，食欲减退1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组不良反应经对症处理后均缓解或完全消失。单一组1年生存32例(64.00%)，联合组1年生存46例(85.19%)。联合组1年生存率高于单一组(P<0.05)。

3 讨论

目前有关原发性肝癌的具体发病机制、病因尚未明确，但认为可能与遗传、肝炎、肝硬化等有关[7-9]。目前临床治疗肝癌的方法包括手术、TACE、化疗及放疗等，其中TACE被公认为非手术治疗原发性肝癌及术后复发患者的首选方法[10-13]。TACE可有效阻断供应病灶血管，具有一定疗效，但其无法彻底将肿瘤细胞杀死。恶性肿瘤的发展与新生血管存在密切联系，TACE联合靶向血管生成抑制药可有效阻止血管新生[14-15]。KONG等[16]指出，仑伐替尼具有较强的抗血管生成活性，从而抑制肿瘤生长。本研究结果发现，联合组总有效率、1年生存率均高于单一组，与既往研究结果基本一致，提示TACE联合仑伐替尼治疗原发性肝癌可增强疗效，改善患者预后，但其具体作用机制有待进一步探讨。

恶性肿瘤的发生、发展与免疫功能具有密切联系，尤其是T淋巴细胞诱导的细胞免疫在调节与肿瘤相关的免疫过程中具有重要作用，可产生多种免疫抑制活性物质[17-18]。VOSSHENRICH等[19]报道发现，细胞免疫是对抗肿瘤的免疫调节方式，涉及的细胞主要为CD3+、CD4+及CD8+介导的免疫应答。亦有报道显示，CD4+/CD8+的变化与肿瘤直径呈反比，可作为评估免疫功能的指标[20]。本研究结果显示，联合组T淋巴细胞免疫功能改善程度优于单一组。提示联合治疗可更有效改善患者机体免疫功能紊乱。考虑其原因可能与联合用药起到协同作用，更能减轻肿瘤负荷有关；同时仑伐替尼可降低肿瘤组织中单核细胞、巨噬细胞水平，提高CD8+ T淋巴细胞水平，进而起到免疫调节作用。此外，国内外有相关报道显示，受多种因素影响，如碘油栓塞剂的使用等，介入治疗后患者短期内可能会出现肝功能降低[21-22]。本研究发现，治疗后，联合组肝功能指标改善程度优于单一组，提示仑伐替尼可有效改善原发性肝癌患者肝功能，减轻TACE后肝功能损伤，与AKO等[23]报道结果一致；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，且患者均可耐受。但袁冰等[24]发现，TACE联合靶向血管生成抑制剂治疗会增加患者不良反应，本研究结果与其报道不一致。推测原因可能与纳入样本量、患者自身体质等因素有关。

综上所述，仑伐替尼联合TACE治疗原发性肝癌效果显著，可改善患者T淋巴细胞免疫功能、肝功能，延长患者生存期。