中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白与冠状动脉临界病变患者FFR的相关性*

曹健 郭昭军 周升 莫银燕

(海南医学院第二附属医院 1.功能诊断科；2.心血管内科,海南 海口 570311)

冠状动脉临界病变是指冠脉造影显示冠状动脉狭窄率介于50%～70%的病变，在冠状动脉造影中较为常见，是否需要介入治疗仍存在广泛争议[1-2]。基于准确评价冠状动脉临界病变的血流储备功能的临床决策可显著降低这类患者主要不良心脏事件的发生率[3]。心肌血流储备分数(Fractional flow reserve，FFR)是评估特定病变血流储备的标准工具，但因检测费用昂贵、需要使用腺苷及其相关的副作用而在临床应用中受限[4-5]。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是脂质钙蛋白家族的一种蛋白，在缺血和炎症等诱导下迅速释放，为早期诊断急性肾损伤的理想生物标志物[6]。最近研究[7-8]表明，NGAL在冠心病的发生、发展的病理生理过程中发挥着重要作用，但NGAL与冠状动脉临界病变患者FFR的关系相关研究尚少。因此，本研究旨在探讨冠状动脉临界病变患者血清NGAL水平与FFR的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月～2021年1月于海南医学院第二附属医院住院诊断为冠心病并接受冠状动脉造影检查明确为冠状动脉临界病变 (冠状动脉狭窄程度为 50%～70%)，并行FFR检查的患者244例作为研究对象，其中男194例，女50例；年龄39～85岁，平均(63.31±10.45)岁。纳入标准：①年龄≥18周岁。②诊断符合冠状动脉临界病变[9]。③行FFR检查。④临床资料完整。排除标准：①既往已行冠脉血运重建的患者。②合并先天性心脏病、器质性心脏瓣膜病、肥厚性心肌病、扩张性心肌病及心肌淀粉样病变的患者。③合并甲减、甲亢等可能影响心脏结构及功能的疾病的患者。④合并急慢性感染性疾病的患者。⑤伴有慢性器官衰竭或恶性肿瘤终末期的患者。⑥临床数据缺失的患者。参与研究的患者均告知研究目的与用途，并签署知情同意书；研究符合医学伦理学标准，并经本院伦理委员会批准(编号：LW2021103)。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集入选患者入院时的性别、年龄、体质量指数(BMI)、烟酒史、既往基础疾病史等基线资料。

1.2.2 实验室指标 冠状动脉造影检查前空腹8～10 h抽取静脉血5 mL，其中3 mL以3000 r/min离心5 min(离心半径8 cm)，分离血清后保存于-70℃医学冰箱待测；采用罗氏日立7600全自动生化分析仪测定血清超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)及血肌酐(Scr)；采用酶联免疫吸附试验(EUSA)方法检测血清NGAL水平；其余2 mL静脉采用迈瑞全自动血液分析仪(BC-5000)测定白细胞计数(WBC)和血小板计数(PLT)；上述指标测定均于海南医学院第二附属医院检验科完成。

1.2.3 超声心动图检查 心脏超声心动图检查由超声诊断科有经验的高年资医师专人操作。采用美国GE公司的LOGIQ7彩色多普勒超声诊断仪，S5-1成人探头，频率3～5 MHZ，患者采取左侧卧位，测量左房内径(Left atrial diameter，LAD)、左室厚壁厚度(Left Ventricular Posterior Wall Thickness，LVPWT)、室间隔舒张末期厚度(Interventricular septal thickness，IVST)、左心室舒张末期直径(Left ventricular end-diastolic dimension，LVDD)、左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，测量四个不同心动周期取平均值；使用组织多普勒计算二尖瓣内、外环速度的平均值，并计算舒张早期二尖瓣血流峰速度(Early diastolic mitral inflow velocity，E)和舒张早期二尖瓣环峰速度(Early diastolic mitral annular inflow veloeity，E′)的比值(E/E′)。采用Devereux公式计算左心室质量指数(Left ventricular mass index，LVMI)， LVMI(g/m2)={0.8×1.04×[(IVST+LVPWT+LVDD)3-LVDD3]+0.6) }/体表面积(body surface area，BSA)；采用DuBois公式计算BSA：BSA(m2) =0.20247×身高(m)0.725×体质量(kg)0.425[10]。

1.2.4 冠状动脉造影检查 由心内科有丰富心导管介入经验的高年资医师专人操作，采用美国GE公司血管造影机(GE2000)，根据术者经验选择造影入径，送入导管后分别进行左右冠状动脉造影，由两名介入医师对冠状动脉病变支数、狭窄部位及狭窄程度进行评估。

1.2.5 FFR测量与分组 采用FFR测量系统(美国圣犹达医疗用品有限公司提供)检测FFR，在静脉输注腺苷诱发冠脉最大充血后通过压力导丝在分析仪上读取FFR，FFR定义为病变冠脉中最大充血状态下的狭窄远端冠脉内平均压与冠脉口部主动脉平均压之比，以FFR=0.8为界判定冠脉是否有功能性缺血[11]。根据 FFR值将244例患者分为两组：FFR<0.8组83例，FFR≥0.8组161例。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 两组患者在性别构成、年龄、BMI、LVEF、LVMI、E/E'及吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病比例方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组患者实验室数据比较 FFR<0.8组患者的WBC、Scr 、NGAL水平明显高于FFR≥0.8组(P<0.05),见表2。

2.3FFR值与部分临床基线资料的相关性分析 Spearson简单相关分析显示，WBC、Scr、hsCRP、NGAL与冠状动脉临界病变患者FFR值呈负相关 (P<0.05)，而年龄、BMI、PLT、FBG、TC、HDL-C、LDL-C与冠状动脉临界病变患者FFR值无相关性(P>0.05)(见表3)。偏相关分析显示，排除这些危险因素的影响后，血清NGAL水平与冠状动脉临界病变患者FFR值之间仍呈负相关(r=-0.505，P<0.01)。所有患者所做的散点图显示血清NGAL水平与冠状动脉临界病变患者FFR值呈直线负相关。见图1。

表3 FFR 值与部分临床基线资料的相关性

图1 血清NGAL与冠状动脉临界病变患者FFR值散点分布图及线性走势图(R2线性=0.403)

2.4 冠状动脉临界病变患者心肌缺血相关因素的多因素Logistic回归分析 以是否存在心肌缺血为因变量(赋值：否=0，是=1)，以单因素分析有意义的指标(P<0.1)(见表2)，包括WBC、Scr、hsCRP和NGAL为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，经校正其他危险因素后，NGAL是冠状动脉临界病变患者心肌缺血的独立危险因素(OR=1.029，95%CI：1.017～1.041，P<0.001)，见表4。

表4 冠状动脉临界病变患者心肌缺血相关因素的多因素Logistic回归分析

2.5 血清NGAL预测冠状动脉临界病变患者心肌缺血的ROC曲线分析 ROC曲线下面积为0.833，面积的标准误为0.026，以FFR=0.8为判断冠状动脉临界病变心肌有无缺血的临界值，最适宜的截断点为52.51μg/L，灵敏度为79.50%，特异度为73.49%，提示血清NGAL用于判断冠状动脉临界病变FFR值有显著意义(P<0.001)，NGAL水平越高，其冠状动脉临界病变的FFR检查阳性可能性越高，面积的95%CI为 0.413～0.610。见图2。

图2 血清NGAL水平预测FFR值的ROC曲线图

3 讨论

冠心病在我国具有高发病率、高病死率的特点，且呈逐年增高趋势[12-13]。其中，冠状动脉临界病变是冠心病发生、发展的重要阶段，被公认为导致功能性心肌缺血的独立危险因素，并明显增加心血管不良事件发生风险[14-15]。本研究以FFR<0.8作为判定功能性心肌缺血的界限，结果发现244例患者中83例(34.02%)患者达到功能性心肌缺血标准，与蔡海军等[16]研究结果类似。由此可见，在冠脉临界病变患者中，存在功能性心肌缺血的现象并不少见，应引起临床医生重视，早期评估冠脉临界病变患者是否合并功能性心肌缺血对于指导这类患者的治疗具有重要的临床意义。目前，彩超、冠脉CT血管造影、冠脉介入造影等手段均已广泛应用诊断和筛查冠状动脉临界病变，但反映血流动力学的意义有限，对于判定和诊断冠脉临界病变是否存在功能性心肌缺血的方面具有局限性[17-20]。FFR是指狭窄冠状动脉供血区域获得的最大血流与同一区域理论上获得的最大血流的比值[21]。研究[22]表明，FFR检测能够有效评估冠状动脉病变严重程度和心肌缺血情况，可以判定冠状动脉病变是否已导致功能性心肌缺血，并在指导制定冠心病患者是否需要接受冠脉血运重建的临床决策方面具有重要价值。但由于FFR检查属于有创操作，需要额外应用腺苷等辅助药物，且检查费用较高，一定程度上限制了它在临床上的广泛应用[4-5]。

虽然现阶段对于冠脉临界病变的病因尚不完全明确，但鉴于其发生、发展可能与冠脉炎症反应、血管内皮功能、粥样硬化斑块稳定性等病理生理过程有关，与此相关的血清生物学标志物是否可协助判断冠脉临界病变的心肌缺血情况已引起临床医生的广泛高度重视，也成为目前研究的热点[15-16]。蔡海军等[16]研究发现，冠脉临界病变患者血清尿酸、1-磷酸鞘氨醇水平越高，冠脉狭窄程度越严重，且在功能性心肌缺血患者中具有更高水平。周蓉等[23]研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值与冠脉临界病变患者斑块易损性有关,有望成为预测易损斑块的简易有效指标。但这些生物学标志物在诊断冠脉临界病变是否存在功能性心肌缺血方面的价值尚需进一步验证和探索。

4 结论

血清NGAL水平与冠状动脉临界病变患者FFR值独立相关，也是这类患者发生功能性心肌缺血的独立危险因素，并具有较高的诊断效能。与FFR相比，检测NGAL经济、简便，可在临床推广应用。