难治性卵巢癌治疗现状及进展

杨柳松

（贵州省疾病预防控制中心，贵州 贵阳 550004）

0 引言

在女性癌症中，卵巢癌是最为常见的一种，同时，复发率、死亡率都是妇科肿瘤中的第一位，据统计，2020年全球新增卵巢癌病例313959例，中国的新发病例为55342例；全球卵巢癌死亡患者207252例，其中我国为37519例[1-2]。因为卵巢癌在患病的初期，没有较为显著的症状，同时许多妇女不会定期的进行妇科检查，医学上没有效果较的好早期筛查方式，这就造成大部分的卵巢癌患者在发现病症的时候就已经是末期，并且即便患者选择治疗，复发的机会较大，5年内的死亡率高达7成以上[3]。卵巢癌复发包括铂敏感型和铂耐药型，还有部分病人在化疗期间肿瘤继续进展。目前难治性卵巢癌包括铂耐药型复发和进展型卵巢癌，在治疗方面常选用二线化疗方案[4]，但治疗效果有限，患者预后不佳。2019年ESMO-ESGO共识会议中指出，如果肿瘤无进展生存期（progressionfreesurevival，PFS)＜6个月，预期总生存期(overall survival，OS)为10-12个月，则治疗的原则以控制症状为主，提升妇女的生活质量，尽量延长生存时间。由于近年来靶向及免疫药物治疗的快速发展，难治性卵巢癌治疗有了新的途径。本文将对难治性卵巢癌的治疗现状及进展情况进行综述。

1 化学药物治疗

难治性卵巢癌的治疗是目前临床上最棘手的问题。化学药物治疗作为全身疗法仍然发挥着重要作用。根据研究显示，2种或者多种化学药物联合治疗，不但不能增加难治性卵巢癌病人的疗效，反而会增加化疗的副反应。根据NCCN指出，对这些患者建议选择无铂单药化疗方式，可是治疗选择的药物要根据患者以往的治疗情况、经治临床医生的用药经验和药物不良反应来定。在多种化学药物治疗中，以下几类非铂单药化疗的客观缓解率较为类似，如紫杉醇周疗21%[5]、脂质体阿霉素26%[6]、 拓扑替康20%[7]、吉西他滨19%[8]、多西他赛22.4%[9]、口服依托泊苷19.2% 。根据分析可以知道，非铂单药化疗的客观缓解率约为20% 。在进行治疗的过程中，紫杉醇周疗、吉西他滨单药是建立在对照组用药的基础上设置的标准治疗方案[10-11]。通过对患者进行紫杉醇周疗和紫杉醇三周治疗的疗效进行比较，发现患者的应答率、PFS在紫杉醇周疗中效果更好[12]。另外，白蛋白结合型紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康、培美曲塞等，也是NCCN指南中可选择的化学治疗方案。

2 靶向药物治疗

与化学药物治疗相比，靶向药物治疗有效果好、副作用小的优点。近年来，对复发性卵巢癌靶向药物治疗的分析有了深入的探索，一些毒性较低、高效的靶向药物被患者所使用。目前，在难治性卵巢癌患者的治疗中，贝伐单抗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂等分子靶向药物在对患者的治疗上起到重要作用。

2.1 抗血管生成抑制剂

促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endotheelial growth factor,VEGF)，能促进血管生成，从而促使肿瘤的增生与转移[13]。所以，通过阻断肿瘤中VEGF和VEGF受体的相互作用，可以有效抑制肿瘤中新生血管的生成，从而切断肿瘤细胞生长所必须的营养，进而抑制肿瘤生长。目前，针对该靶向治疗研究最多的药物是贝伐单抗，该药物可抑制VEGF与其受体相互作用，由此切断信号传导路径，有效抑制肿瘤细胞的生长。几项Ⅱ期临床试验[14-15]显示，贝伐单抗在卵巢癌患者中显示出一定的单药活性，临床应答率为15.9%-21.0%。对贝伐单抗和化学药物联合治疗进行最早研究的是AURERLIA试验[16]。研究结果显示，选择单药化疗的患者有超过9成的疾病出现了进展，而选择联合贝伐单抗治疗仅有75%的出现了疾病进展，单药化疗组ORR为27.3%、联合贝伐单抗治疗组为11.8%，联合治疗组中位PFS比单药组延长了3.3个月。虽然联合治疗组较单药组中位OS延长了，但差异无统计学意义（P＜0.174）。根据AURERLIA的试验研究结果，美国FDA批准了贝伐单抗联合化疗可用于治疗铂耐药复发性卵巢癌。值得一提的是，贝伐单抗可拮抗VEGF增加血管通透性，减少腹水，减轻患者的症状和降低治疗难度，对于合并腹水的卵巢癌患者具有较好的治疗价值[17]。但需注意的是，因贝伐单抗可能会引起高血压、肠穿孔、动脉血栓形成等副作用，所以不能用于有胃肠穿孔风险高的患者。除此之外，还有阿柏西普、抑制多靶点的药物陆续出现，如帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布和促血管生成素抑制剂等。

2.2 PARP 抑制剂

近些年来在医学上出现了PARP抑制剂，这是一种靶向药物，被广泛应用于临床，PARP抑制剂对PARP的作用机理，主要表现在以下二个方面：①对此酶活性具有抑制效果，在单链结构DNA的损伤修复能力上产生抑制作用，加剧了双链DNA的损伤。②针对单链DNA断裂位点部位的PARP具有捕捉功能，阻止其从DNA断裂位点处解离，进而抑制了后续DNA的修复[18]。在铂敏感复发性卵巢癌患者中，根据研究表明，PARP抑制剂在实际的治疗中产生的效果较为显著，奥拉帕利、卢卡帕尼、尼拉帕利等都已获得FDA的批准，可以作为铂类化疗完全缓解或部分缓解后的一线维持治疗和铂敏感复发后的维持治疗。对于铂耐药复发性卵巢癌，在NCCN的指南中建议单药奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕尼可作为首选。

2.2.1 奥拉帕利

Study42[19]通过对298位患有BRCA突变的癌症患者研究，其中193位是铂耐药或不适合铂类药物治疗的卵巢癌患者（80%的患者≥3线化疗），给与患者选择奥拉帕利单药治疗。结果表明，整体的ORR为31.1%，中位PFS为7个月，中位OS为16.6个月。另外，根据亚组分析的结果，铂耐药患者的ORR为30%。基于这项研究，2014年，美国FDA批准该药物用于患者胚系BRCA突变且≥3线化疗的卵巢癌末期患者的单药治疗。2019年，中国批准了该药用作BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

2.2.2 尼拉帕利

于2016年，尼拉帕利获美国FDA批准用于晚期卵巢癌患者的单药治疗。QUADRA试验[20]深入研究了尼拉帕利在≥3线铂耐药复发性卵巢癌患者中的治疗效果，研究结果表明，以往经过≥3线化疗的患者中，BRCA突变患者的ORR为27%，HRD（+）者的ORR为10%。中位缓解持续时间为9.4个月。所有≥3线复发卵巢癌患者中位OS为17.2个月，BRCA突变患者26个月，HRD（+）患者中位OS为19个月，HRD（—）患者15.5个月。PRIMA研究[21]示，在尼拉帕利组中，总体人群，BRCA突变、HRD阳性（非BRCA突变）、HRD阴性患者的PFS比安慰剂组分别延长了5.6、11.2、11.4和2.7个月。除了BRCA突变、HRD阳性者受益之外，还可受益于HRD阴性患者，该药成为第一个无论BRCA突变或HRD状态是否存在，都可单药一线维持治疗卵巢癌的PARP抑制剂。此药比较常见的Ⅲ-Ⅳ级副反应是血栓、血小板减少、贫血和中性粒细胞减少，但因此治疗中断的发生率相对较少。尼拉帕利单药治疗，为许多难治性卵巢癌患者提供了治疗的希望，在未来也许会成为卵巢癌末期化疗的一种替代治疗方式。2019年，中国市场正式批准使用尼拉帕利。

2.2.3 卢卡帕尼

2016年，卢卡帕尼获FDA批准用于接受过2次及以上化疗并且BRCA突变的相关卵巢癌患者[22]。在两项Ⅱ期研究（Sudy10和ARIEL2）的汇总数据研究中[23]，卢卡帕尼显示了较好的疗效，研究中106例BRCA胚系或是体系突变的、最少使用过两类化疗方式的复发性卵巢癌患者进行了该药治疗，结果显示，106位患者的ORR为53.8%，铂敏感型复发性卵巢癌患者ORR为65.8%，铂耐药复发性卵巢癌患者ORR为25%。铂难治复发性卵巢癌患者中位PFS为5.3个月，铂耐药复发性卵巢癌患者中位PFS为7.4个月，铂敏感型复发性卵巢癌患者中位PFS为11.1 个月。

3 免疫治疗

肿瘤细胞在人体内会出现过度表达免疫检查点分子的现象，所以对于机体的抗肿瘤免疫效果是可以躲避的。在临床治疗中，治疗癌症会选择免疫治疗方式，通过激发或调动人体免疫系统来控制和杀死肿瘤细胞。PD-1属于一类免疫抑制信号受体，当和配体PD-L1进行结合的时候，可以起到免疫抑制的效果。当下免疫检查点抑制剂单药尚未被批准应用于对卵巢癌的治疗，但是可以联合治疗，并且联合治疗取得了一定效果，如联合化疗、贝伐单抗、PARP抑制剂等。一项新的研究JAVELIN Ovarian 200[24]分析阿维鲁单抗单药治疗或者联合脂质体阿霉素，脂质体阿霉素单药在铂耐药及铂难治性卵巢癌中的应用，结果提示阿维鲁单抗联合脂质体阿霉素方案（3.7个月）和单用脂质体阿霉素（3.5个月）对患者PFS改善优于免疫单药（1.9个月），且免疫治疗联合化疗效果优于单药化疗或单药免疫治疗。还有一项新的开放、多中心Ib期研究提示PD-L1抑制剂阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗在某些铂耐药卵巢癌患者中可以产生持久效应，而且联合用药的安全性与每种单药的安全性相似[25]。在TOACIO研究中，使用尼拉帕利和帕姆单抗治疗铂耐药/难治性卵巢癌，ORR为18%，并且可以在患者中形成持久应答[26]。

4 内分泌治疗

卵巢癌是性激素依赖性肿瘤，促性腺激素、睾酮水平、雌激素与卵巢癌的发生发展为正相关，而促性腺激素释放激素、孕激素则可能是其保护性因素。有研究结果显示内分泌治疗对于难治性卵巢癌的疗效，能达到二线化疗的治疗效果，并且NCCN指南中也将其推荐用于复发性卵巢癌的治疗[27]。主要的治疗药物有：（1）孕激素：甲羟孕酮、甲地孕酮。（2）抗雌激素药物：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、氟维司群等。（3）GnRHa：醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林等。（4）雄激素受体拮抗剂：比卡鲁胺、氟他胺。Wilailak等[28]对36例难治性卵巢癌患者进行研究，让这些患者连续口服800mg/d甲地孕酮单药28d，后以400mg/d维持，结果显示有8%患者达到临床完全缓解（clinical completeremission，CR），11%患者出现临床部分缓解（clinical partial remission，PR），且有反应者的OS：12个月，PFS：8.3个月，均明显长于无反应者（OS：5.5个月；PFS：2个月），并且治疗中未出现严重并发症，获得CR的患者组织学上均为高表达PR的子宫内膜样癌。在一项Ⅲ期临床试验[29]中，共纳入238例卵巢癌患者，研究了他莫昔芬在铂/紫杉醇（3周疗法）耐药的复发性卵巢癌患者中的效果，结果显示，与他莫昔芬治疗相比，化疗组的ORR和PFS相对较高，但化疗同时也伴有明显的化疗药物副作用，同时生活质量较差。内分泌治疗虽能发挥一定作用，有成本低、产生的副作用较小，有助于提升患者的生活质量等优势，但由于联合应用研究不足，尚需大量试验来证实，同时其治疗指征是否需要ER（+）或PR（+）仍有争议，同样也需要增加样本量的研究来证实。

5 结语

综上所述，化疗能有效杀死癌细胞，但是对于难治性卵巢癌患者，化疗疗效有限，而且在治疗中容易出现耐药问题和更严重的副作用。近些年来，随着医学技术的提升，人们对卵巢癌发病机制的研究也越来越深入。靶向、免疫药物不断问世，许多药物显示出良好的抗肿瘤活性，不仅可以与化疗联合使用提高其疗效，还能为化疗不耐受和耐药患者提供选择。靶向药物治疗、免疫药物治疗、内分泌治疗等，有望实现“去化疗”治疗，提高生存质量。期待通过靶向治疗、免疫药物治疗和内分泌治疗在单药或联合治疗方面对难治性卵巢癌患者有更好的临床试验结果，以便提供最佳治疗方案，以期改善预后。