宫颈HR-HPV感染中西医治疗研究进展

詹丹秋，庄良武

（1.福建中医药大学,福建 福州 350000；2.福建中医药大学附属人民医院,福建 福州 350000）

0 引言

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，2020年，全世界约有60.4万名妇女被诊断出宫颈癌，是23个国家最常见的癌症，也是36个国家癌症死亡的主要原因[1]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2020年11月正式启动《加速消除宫颈癌全球战略》[2]，这标志着宫颈癌是全球各国首次承诺消除一种癌症。目前尚未发现治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒（High Risk-Human Papilloma Viru，HRHPV）感染的特效药，现代医学主要通过药物、物理、手术等疗法进行治疗。

1 现代医学对宫颈HPV的认识

HPV属于DNA病毒，内部由两条环状的脱氧核糖核苷酸链构成。这种病毒没有包膜衣壳蛋白，其内部高度对称，直径较大。病毒中约含有八千个碱基对。HPV病毒基因共包括三大部分：其一是有调控作用的非编码区；其二是早期开放阅读框（Open Reading Frame，ORF）；最后是进行携带病毒蛋白信息的编码区。目前认为宫颈癌和宫颈上皮内瘤变发生的一个首要的条件是高危型HPV的持续感染。其发病机制一方面是HPV通过抑制细胞自噬，另一方面HPV沉默E2基因，从而导致宫颈癌变[3]。HPV传染途径主要为性传播，主要危险因素包括初次性生活年龄、性伴侣个数、性交时避孕套的使用等。赵宇倩等[4]调查了我国2000年1月至2019年4月间中国人乳头瘤病毒基因型流行和分布，女性HPV阳性率的分布曲线是双峰型，第一个高峰为29岁，第2个高峰年龄段出现在60岁以后。

2 西医治疗

目前西医尚无针对宫颈HR-HPV感染的特效药，临床上依据宫颈病变的严重程度不同，采用相应的药物治疗、物理治疗、手术治疗。

2.1 手术治疗

对于CINⅡ级以上病变者则需根据不同病人病情选择合适的手术方式，等确定病变部位及程度后再进一步相应的治疗。常见的手术类型有子宫颈环形电切除术（Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP）、冷刀锥切（Cold Knife Conization, CKC）以及宫腔镜环状电极电切术(Transcervical Resection,TCRC）。LEEP术是在局麻下通过电极和组织之间的高压电弧热量的汽化或凝结进行切割，具有简便易行、无需住院、手术时间短（5～10min），出血量少。冷刀锥切是在大范围麻醉下通过解剖刀进行手术，优点是切缘清晰，利于病理检查。缺点是需要住院和麻醉，手术时间长，术中出血量较多。TCRC[5]，将宫腔镜和宫颈锥切术结合，可以先通过宫腔镜仔细观察宫颈阴道部鳞状上皮覆盖区域、鳞柱交界部及转化区后，经外口向内依次观察管内黏膜上皮及表面血管，最后观察宫腔后转为宫腔电切镜进行切除，具体方法见，具有出血少、定位准确、治愈率高、复发率低、术后并发症少、对妊娠无不良影响等优点，和LEEP相同具有热损伤，进而增加微小浸润癌诊断的难度、局灶性癌丢失以及无法明确标本切缘是否干净。以上属于侵入性去除宫颈病变组织使HPV转阴，这些侵入性治疗方法可能引起不良反应，包括出血、子宫内膜异位症、子宫颈狭窄等问题。

对于绝经后女性宫颈及阴道部萎缩，宫颈阴道部明显短缩，宫颈与阴道穹窿界限失去，难以进行锥切，临床上宫颈萎缩的程度可以通过阴道镜量化指标[6]，产生横径及前后径线，量化权衡的选择合适的手术方式。齐跃等[7]采用子宫颈切除术对120例由于绝经、围绝经期或既往宫颈手术导致宫颈萎缩或宫颈阴道部短缩，术后随访中仅发现2例病变残留及1例病变复发。苏晓玲等[8]采纳283例因宫颈上皮内瘤变行全子宫切除术的患者，活检组手术前后病理升级率7.14%，由此可见全子宫切除术适用于筛查机会少、随访条件差、无生育要求的人群。也可应用于宫颈萎缩的老年人无法行宫颈锥切术[9]，同时避免锥切术后病理升级手术范围不够，但同时也会造成过度治疗及宫颈癌手术范围仍不够的问题。宫颈锥切术后残留或复发得高危因素其中之一为切缘阳性[10]。Cheng等[11]及张慧娟[12]等研究发现，绝经前、绝经后患者锥切术后切缘阳性率具有统计学意义。

2.2 物理治疗

对于CINⅠ现阶段临床常用的物理治疗手段包括微波治疗、聚焦超声、光动力学疗法（Photo Dynamic Therapy,PDT）、CO2激光、冷冻治疗（又名冷冻消融）等，其基本作用机制是使宫颈局部病变组织坏死，从而达到清除HPV感染的疗效，存在费用高昂，复发率较高，治标不治本等弊端。

①微波很容易穿过高度角质化的皮肤，从而高度可控并均匀的传递能量，诱导组织发热。使得病变局部组织快速发生变性、碳化、坏死，同时对正常宫颈组织无损伤，并可使周围小血块快速止血，减少出血量[13]。向琴等[14]通过对比高强度聚焦超声治疗和干扰素治疗发现前者可有效提高HPV转阴率。

②聚焦超声治疗的作用机制可能是抑制宫颈组织中P16和Ki-67的表达，增强Fas（凋亡相关因子）的表达，削弱调节细胞增殖能力，细胞凋亡增多，从而防止宫颈病变发展为高级别病变[15]。当超声波束能量紧密集中时，可引起局部治疗组织在深度处的热破坏，且不会损坏病变周围或上方的正常宫颈组织[16]。

③ PDT是一种髙度选择性的治疗方法，具有广泛的治疗前景，现已被用于治疗各种非癌症疾病，如真菌样肉芽肿和尖锐湿疣，癌前病变如Bowen病和CIN。光动力疗法是通过位于特定组织内的无毒光敏剂的氧气诱导激活、可见光的适当利用和光敏剂的适当选择产生自由基，从而导致病变局部光氧化、细胞损伤和特定细胞的破坏[17]。此外，PDT还具有修复和免疫调节功能，可以增强黏膜免疫力，改善局部微环境，减少皮肤黏膜炎症并预防感染[18]。PDT组织选择性高，可降低不良事件以及严重并发症发生的风险。

④CO2激光汽化治疗原理是将激光的光束集中作用于治疗部位，使病变组织温度短时间内迅速上升，引发热效应，随后碳化、裂解，坏死脱落，促使鳞状上皮再生而达到治疗的目的[19]。李媛媛等[20]应用CO2激光治疗HR-HPV感染合并不同程度且有临床症状的宫颈糜烂患者，发现治疗有效率大于90%。后期随访患者发现治疗部位已结痂脱落，未见明显宫颈瘢痕，肉眼观察宫颈病变大致恢复正常形态。

⑤冷冻治疗或称冷冻消融，是指利用快速降温装置冷冻子宫颈局部组织，以达到破坏病变组织清除HPV的一种治疗方法[21]。其主要机制是低温使病灶组织的细胞内形成冰晶，对细胞产生机械性损伤，细胞内、外渗透压差异使细胞脱水皱缩；细胞电解质浓缩，导致酶活力降低或丧失；pH值降低，使细胞膜脂蛋白成分改变，膜结构破坏；破坏微循环血管系统，导致血液瘀滞和微血栓形成，加重局部缺血、缺氧；激活免疫等，最终使病变组织坏死脱落[22]。

2.3 药物治疗

2.3.1 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是美国食品和药物管理局（FDA）批准或重新推荐的用于治疗宫颈疾病的药物。可作为希望避免手术的CINⅡ年轻女性的一种治疗选择[23]。阴道内西多福韦的研究表明，在CINⅡ和CINⅢ的女性患者中，西多福韦对宫颈病变的临床消退和HPV的清除具有疗效，但出现了局部和系统副作用[24]。抗HPV生物蛋白敷料是国内一款抗HPV药物，能靶向结合HPV簇状蛋白，特异性阻止HPV结合基底层细胞，使得HPV失去感染能力。目前使用者及临床研究较少，疗效尚未明确。

2.3.2 干扰素(Interferon,IFN）已被广泛应用于临床治疗宫颈HR-HPV感染，具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤等多重作用。子宫颈癌筛查结果异常人群社区管理专家建议[25]中认为对于宫颈高危型人乳头瘤病毒感染（除16、18型）可采用阴道局部药物治疗，如重组人干扰素等，辛复宁属于Ⅰ型干扰素，Ⅰ型IFNs具有抑制细胞生长的作用，抑制人和鼠(BMK-16/myc)细胞转化为HPV16阳性细胞的作用，与人子宫颈鳞状癌细胞(SIHA细胞)相比，IFN对BMK-16/myc细胞具有更强的抗增殖、凋亡和抑制作用，可诱导宫颈癌和其他恶性肿瘤细胞株中HPV癌基因的表达下调[26]。Ⅰ型干扰素中的干扰素-α主要由人白细胞产生，可 分 为IFNα-2a、α-2b等，IFNα-2a、α-2b均有165个氨基酸，区别在于第23位氨基酸的不同，因蛋白的不同，两种干扰素的基因不同，α-2b为存在于人体内的天然干扰素，而α-2a为外来的蛋白质，人体内无法产生，因此免疫系统会对α-2a产生中和抗体，导致治疗有效但易复发或者治疗无效。IFN的免疫疗法是一种具有光明前景的抗病毒治疗手段，对所有感染部位均可产生疗效，并且对于临床，亚临床，甚至尚处于潜伏期的疾病都有积极的治疗作用。李爱禄等[27]用重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊(辛复宁)对64例宫颈高危型人乳头瘤病毒感染患者进行治疗,结果表明辛复宁组转阴率分别为78.12%，说明辛复宁能有效治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染。

3 中医的病因病机及治疗

3.1 中医的病因病机

中医古籍中并无“宫颈HR-HPV”、“宫颈上皮内瘤变”等的直接记载，但依据宫颈HR-HPV感染的临床症状如带下量多、外阴瘙痒、外阴肿痛、接触性出血等，将其归属于“带下病”范畴，辨证和治法皆参照“带下病”进行。《傅青主女科》云：“夫带下俱是湿证，而以带下名者，因带脉不能约束，而有此病。”明确指出湿邪是主要的外在病因，任脉不固，带脉失约是带下过多的核心病机。《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满，皆属于脾。”可见湿邪致病与脾脏紧密相关，脾为太阴湿土，性喜燥而恶湿，如若脾失健运，无力通调水道，则水谷精微不能四布，水湿之邪停聚体内，下注冲任，遂致带下，加之妇女易忧思多虑，操劳过度，致肝失疏泄，肝气郁结，肝郁化热肝木克土，脾胃受损，内停之水湿与热邪相搏结，湿热流注下焦而发病。

3.2 中医治疗

临床治疗立足于辨证论治和整体观念，具有消除病毒和增强机体免疫力的双重作用。正如《黄帝内经》所言：“正气存内，邪不可干。”通过固护人体正气，达到驱邪外出的目的，真正做到了“扶正不留邪，祛邪不伤正。”相较于西医的治疗手段，传统医学具有创伤小、治疗成本低、副作用少、便于操作等优势。

3.2.1 中药内服法

当代医家沿袭古时带下病治法，以健脾祛湿、清利肝胆湿热为大法，临床收效甚佳。刘文娥教授[28]认为宫颈HR-HPV感染系内外之湿邪壅盛，留滞脉络，影响脏腑功能运化，最终形成湿毒，治疗时以补肾疏肝为主，用完带汤加减，临床疗效较好。王亚萍等[29]将五味消毒饮用于治疗慢性宫颈炎合并湿毒蕴结型的HR-HPV感染患者，可明显改善患者阴痒、小腹坠痛等临床症状。吴艳菲等[30]使用补中益气汤合四妙丸加减治疗HPV持续感染患者，有效降低了中医症候积分，提高了患者的免疫功能指标和HPV清除率，降低了炎性指标，减少了TCT异常检出率。上述医家临证时辨证论治，或应用中医经典方剂或使用个人经验方在临床治疗时均收效颇佳，因而中药口服为治疗宫颈病变的有效治疗手段之一，不足在于抗HPV感染疗程长，口服中药口感相对较差，患者依从性和接受度相对较低。

3.2.2 中药外用法

中药制剂外用不仅可以清洁阴道以此缓解外阴瘙痒、带下量多等临床症状，同时使药物直接作用于宫颈清除HPV感染，起到“药物直达病所”的疗效。因其操作简单，患者的接受度高，依从性好，临床使用收效甚佳。

冉雪梦等[31]研究中药清热解毒方治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染的临床研究，观察组用中药擦洗阴道后，无菌带线棉球浸透药液后置于阴道，对照组阴道用辛复宁，结果：观察组总有效率为87.1%, 对照组68.9%, 观察组转阴率53.2%, 对照组32.8%, 说明清热解毒方可以显著降低高危型 HPV病毒载量，对于HPV转阴疗效确切。方玉兰[32]研究自制“三黄散”治疗生殖道人乳头瘤病毒感染的疗效，治疗组给予自制“三黄散”阴道塞药，对照组以重组人干扰素α-2b 栓阴道塞药，结果两组疗效相当。詹炳南等[33]研究紫术消瘤散治疗湿热瘀结型宫颈HR-HPV持续感染的疗效观察，治疗组予紫术消瘤散置于宫颈表面，每3天1次、西药对照组予重组人干扰素α-2b及空白对照组，中药治疗组、西药对照组、空白对照组的总有效率分别为53.33%、23.33%、11.11%，紫术消瘤散能较有效地使持续感染的 HR-HPV 病毒载量下降甚至转阴，逆转CINⅠ，有利于阻断低级别宫颈上皮内瘤变进展。

3.2.3 中药内服联合外用

内外合治法通过局部和整体相结合的方式，起到清除病毒、增强免疫的双重作用，可加速HPV转阴的进程。孙建明[34]以清淋方配合苦参软膏治疗HPV感染患者。清淋方有清热利湿、利尿通淋之效，加之苦参软膏的清热燥湿，杀虫止痒之能，从而有效的抗病原微生物、抗炎。刘爱华等[35]予宫颈高危型HPV感染患者清热解毒汤口服及清毒膏外用，治疗后发现两药合用可促使更多HPV阳性感染转阴。

3.2.4 中西医联合治疗

蒋晓蓉[36]用微波、保妇康栓、重组人干扰素α-2b凝胶治疗HPV感染,总有效率、HPV 转阴率明显高于微波、保妇康栓治疗(P＜0.05)。 阙春香等[37]运用保妇康栓联合辛复宁治疗宫颈 HPV 感染,总有效率最高为93.1% ,保妇康栓有效率为73.91%,辛复宁有效率为 65. 22% (P＜0.05)。聂雯雯[38]将益气解毒汤联合青黛散喷剂和重组人干扰素α-2b治疗HPV感染患者做对比，研究发现中药口服联合外用组可显著提高HPV转阴率，改善阴道清洁度。邱胜凤[39]应用重组人干扰素α-2b凝胶联合消疣汤阴道灌洗治疗宫颈高危型HPV感染43例发现对 HPV转阴率比较差异有统计学意义。胡樱[40]应用妇科排毒汤联合重组人干扰α-2b凝胶治疗宫颈高危型HPV感染，发现中西医合用可降低宫颈高危型 HPV-DNA值，抑制病程进展，改善临床症状及中医证侯。

4 结语与展望

综上所述：对于宫颈HR-HPV西医通常根据宫颈病变的程度而采用相应的手术或者药物等治疗，但存在术后子宫颈狭窄，转阴率较低等问题。中医应用整体观念，审证求因，辨证施治，具有副作用少、治愈率高的优势。以“扶正祛邪”为治疗原则，结合当代医学对 HPV 感染的研究，中医药在治疗本病时，可通过辅助正气，来提高机体免疫力，加快免疫系统清除 HPV感染，疗效较明确，但具体机制尚不完全明确，这仍需我们进行更深入的、全面的、系统的研究，以期更好地发挥中药治疗 HPV 感染的优势，进一步应用于临床。