儿童过敏进程的研究进展

陈宜昌，黄碧霞，李蕙

（1.福建中医药大学,福建 福州 350000；2.北京中医药大学厦门医院,福建 厦门 361000）

1 过敏进程的概况

儿童过敏性疾病最常见的是以IgE介导的I型超敏反应所导致的，临床上包括特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、食物过敏、过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、哮喘等[1]，有研究表明，过敏性疾病并非独立存在，其发生发展遵循着时间规律，通常是以婴儿时期的AD和食物过敏为起点，在一定的年龄阶段出现，有的可能持续数年，有的可能随着年龄的增长而消退，到学龄期逐渐发展为AR或哮喘，这种规律被定义为“过敏进程”[2]。从1985年开始，就有人发现AD与哮喘并非互相独立存在，而是具有一定的关系[3]，周舒通过分析50608例哮喘儿童的高危因素后发现，AD是诱发哮喘的重要危险因素[4]。同时儿童发生哮喘及AR的风险和儿童发生AD的年龄及严重程度相关，Adrian等人的通过研究证实，若儿童在出生后6个月内发生严重的AD，那其后期罹患哮喘及其他过敏性疾病的风险也会明显增加[5]。加拿大在2017年时对2311名1～3岁的儿童进行出生队列研究，并进行了5年的随访后，得出结论认为在1岁时患有AD的儿童在3岁时AR和哮喘的患病率较无AD的病史患儿分别提高11倍和7倍[6]，轻度AD患儿的AR患病率约20%，但在重度AD患儿中则增加到60%以上[7]。台湾的一项出生队列研究发现2岁以前发生AD的儿童，2岁后AR及哮喘的发病率显著提高[8]。以上研究均认为AD为过敏进程的起点[9]，故正确认识AD的流行病学、发病机制、防治要点成为从源头阻断过敏进程的关键。

2 过敏进程的流行病学

近几十年来，国内通过工业和技术的不断革新得到了快速发展，但也使儿童接触的环境发生了变化，例如气候变化、环境污染和微生物的消毒技术，让儿童体内的正常免疫与感染的平衡发生了变化，导致的结果就是儿童过敏性疾病的发病率持续增加，已经成为严重影响儿童及其家庭的常见疾病。1998年我国第一次AD的全国大规模流行病学调查显示，此时的患病率为0.69%[10]，然而到2014年第三次调查时已达12.94%[11]，2003年深圳学龄前儿童AD的发病率为2.16%，2017年时AD的患病率为11.84%[12-13]；2010年时我国AR发病率为10%，2019年时已经上升至15.79%[14-15]；肖惠迪等通过对比2011年至2018年哮喘儿童的发病率后发现，儿童哮喘的总患病率为3.3%，且呈上升趋势[16]。我国2013年的一项数据指出同时患有AR和哮喘的患者每年的直接医疗支出约175亿美元，间接损失更是难以估量[17]。以上数据均说明过敏性疾病日益困扰儿童的日常生活及国家财政，故如何有效控制过敏性疾病成为目前急需解决的问题。

3 过敏进程的发病机制

目前认为过敏进程是通过“皮肤－消化道－呼吸道”的演变方式，即AD是其的首发症状，进而出现食物过敏、AR及哮喘。这些是过敏进程在不同器官的临床表现[18]。AD的发病机制复杂，皮肤屏障功能障碍及免疫功能紊乱是其关键。

3.1 皮肤屏障功能障碍

皮肤屏障主要组成部分是皮肤最外层的角质层，可起到物理防御的作用，减少机械性损伤及外界物质的入侵。而丝聚蛋白是形成角质层的重要蛋白[19]，它的分解产物是构成天然保湿因子不可或缺的成分，具有维持皮肤屏障功能、保持水分和降低pH值的重要作用[20]。目前认为丝聚蛋白的基因突变是皮肤屏障功能障碍的主要原因，表现为角质形成细胞分化及完整性异常、皮肤水合能力下降、表皮pH升高等方面，致使皮肤屏障功能异常，无法保护皮肤，若此时接触过敏原，即可发生过敏原致敏，从而导致过敏进程。在美国的一项小鼠试验中，证实了丝聚蛋白基因突变的小鼠其所诱发的AD更严重[21]。目前研究结果也表明在丝聚蛋白基因突变导致的屏障功能异常与AD和哮喘的发病相关，即增加了儿童发生早期和严重AD的风险，以及AD儿童发生哮喘的概率[22]。Hoyer认为丝聚蛋白基因突变可以增加婴儿出生6个月内皮肤屏障功能受损的严重程度及AD的发病率[23]。这些证据也进一步证明AD在过敏进程中的重要性。早期的研究发现约有20%欧洲人存在丝聚蛋白基因突变导致的AD，但随着近年来研究的深入，发现越来越的亚洲族裔存在该问题，一项全基因组关联研究发现，最常见的聚丝蛋白基因突变主要是由rs479844、rs2164983及rs2897442三个最密切相关的易感基因点，而在中国主要是与5q22.1和20q13.33相关[23-24]，婴儿期对粉尘螨的接触是其是危险因素[25]，故需要注意粉尘螨的预防。

3.2 免疫功能紊乱

参与AD免疫应答的细胞包括T细胞及角质形成细胞等多种类型。T细胞根据细胞分泌不同可分为Th1和Th2型细胞，各自具有不同的功能，其中Th1型细胞因子主要调节细胞免疫，激活细胞毒性T细胞和巨噬细胞，促进B细胞产生IgG、IgM，诱导迟发型超敏反应。Th2型细胞因子主要调节体液免疫，激活B细胞和嗜酸性粒细胞，促进细胞产生IgE，诱导速发型超敏反应。目前研究认为Th2细胞是AD发病中的主要免疫细胞[26]，日本的一项动物实验发现，在Th2细胞转移的动物皮肤上发现大量嗜酸性粒细胞聚集，这与AD患者的表现相似[27]。李晓静等通过观察120例AD患儿后认为，Th2分泌的IL-13可促进B细胞分化，并诱导B细胞与同型之间的转化，使IgE水平升高，从而参与AD的全过程[28]。且Th2细胞可调节表皮角化和抗微生物蛋白的产生，抑制表皮分化丝聚蛋白等，进一步保护皮肤屏障功能[29]，当Th2细胞循环回皮肤可使AD愈发严重；若这些细胞分布到肠道、肺和鼻子中，则可增加儿童对食物及环境变应原的致敏性，导致食物过敏、哮喘和变应性鼻炎，出现过敏进程[30]。因此抑制Th2细胞因子目前已经成为AD的治疗手段之一。

4 过敏进程的预防和治疗

4.1 母乳喂养

儿童可能对母乳中的某些物质过敏，对于婴儿来说, 母乳蛋白属于同种蛋白, 分子较小，易于吸收，对婴儿免疫系统无刺激，同时母乳中还存在少量来自哺乳母亲的食物特异性抗原,可适当刺激婴儿的免疫系统，促进免疫发育和免疫耐受，可降低过敏概率[31-32]。故世界卫生组织建议婴儿出生后6个月内进行母乳喂养，并提出这项建议适用于所有的婴儿，目前研究同样证实纯母乳喂养6个月婴儿AD的发病率比人工喂养婴儿的发病率明显降低[33]。尽管母乳属于低敏物质, 但纯母乳喂养仍然不可避免的会出现过敏现象, 主要是由于母亲的日常饮食会直接影响到母乳的成分，故可先继续母乳喂养，并回避辛辣类刺激性食物，避免大量进食敏感食物进而减少婴儿湿疹发病率，回避时间一般持续2-4周[34]。对于牛奶、蛋白过敏的婴儿需选择特殊配方奶粉，其抗原性较正常奶粉要低，能够降低致敏性。根据抗原性的强弱分为部分水解配方和深度水解配方，部分水解配方保留了一定的抗原活性，有助于耐受性的形成，因而部分水解配方经常被作为初级干预手段，深度水解配方的抗原性极低，其预防效果优于部分水解配方, 可应用于食物过敏的治疗中[35]。新加坡的一项研究表明，使用部分水解蛋白奶粉可以降低儿童患有AD的概率及缩短患AD的时间[36]。且一份长达15年的试验显示，在儿童出生后的前4个月进行深度水解奶粉喂养，对青春期的AD、AR、哮喘均匀不同程度的预防作用[37]。

4.2 辅食添加

婴儿应在过敏症状，得到良好控制时，开始添加辅食。目前认为在满4月龄后，且能安全进食固体食物时，开始添加辅食[38-39]。因为早期的食物暴露可以防止过敏进展，早期形成过敏耐受[40]。对促进味觉发育、锻炼咀嚼、吞咽消化功能，培养儿童良好的饮食习惯，避免挑食、偏食等都有重要意义[39]。且对容易致敏的食物，如鸡蛋、大豆、小麦、坚果、鱼类等，起初应少量摄入，若没有明显反应再逐渐增加摄入量[41]。

4.3 药物选择

对于过敏症状显著的患儿，应选用药物治疗，可分为局部外用药物治疗及全身性系统治疗，局部外用药物治疗包括外用糖皮质激素及钙调节磷酸酶抑制剂，可控制AD的皮肤炎症反应，其中，外用糖皮质激素是AD治疗的一线用药，且配合上钙调节磷酸酶抑制剂是目前AD长期治疗的首选方案[42]。临床上需根据患儿年龄、皮损性质及严重程度选择不同的治疗方案。有研究表明，糖皮质激素可有效抑制Th2细胞因子合成并抑制过敏反应期间的炎症，而Th2细胞是AD、食物过敏、AR、哮喘发生的重要免疫细胞，故外用糖皮质激素可用于延缓过敏进程的进展[43]。日本的一项动物实验发现糖皮质激素不仅可以控制皮肤过敏反应，对哮喘也有一定的缓解作用[44]。全身性系统治疗的常见药物为第二代抗组胺H1受体拮抗剂，较第一代有更好的特异性和选择性。因其安全有效已经成为AD、AR、哮喘的推荐用药[42，45]。目前最新研究也发现与H1受体同属组胺受体家族的H4受体也参与过敏反应的表达，有望成为治疗AD的新方法[46]。

4.4 变应原特异性免疫治疗

变应原特异性免疫治疗这是目前唯一一种有可能改变过敏进程的方法。是指将患者过敏的过敏原通过皮下注射，口服或是舌下含服等方式摄入体内，剂量从低到高，可以逐渐提高患者对过敏原的耐受，调节过敏原对过敏患者有害的免疫反应，缓解过敏症状[47]。2012年的中国特异性免疫治疗的专家共识认为：变应原特异性免疫治疗适合于症状由单一或少数变应原引起，与变应原接触关系密切，且无法避免接触变应原的过敏性疾病患者，目前大量研究证实，采用螨、草、树木和杂草变的变应原提取物对呼吸道过敏性疾病患者进行治疗可有效改善其症状评分、药物评分和呼吸道高反应状况，已广泛用于治疗AR及哮喘等呼吸道过敏性疾病，且治疗确切，在AD治疗方面尚需大量高证据级别的临床试验来证实[48-49]。Hajdu通过观察14位粉尘螨过敏的AD患者，对其进行变应原特异性免疫治疗并观察其疗效后发现，变应原特异性免疫可明显改善患者的临床症状，且可改善皮肤屏障功能[50]。近年来，舌下脱敏治疗又以其无创的安全性而备受关注，有试验证明使用舌下脱敏联合粉尘螨滴剂可有效缓解儿童AD，并在1年后仍有效[51]，欧洲的一项研究认为舌下脱敏降低哮喘的短期症状，具有长期有效性和经济效益[52]，得到儿童哮喘国际共识的认可[53]。过敏原特异性免疫治疗适用于尘螨过敏导致的症状持续、采取过敏原避免措施和控制药物治疗不能完全消除症状的轻、中度哮喘或哮喘合并AR，合并其他少量过敏原的患儿，临床需要根据患儿具体情况，选择适合患儿的治疗方案[54]。

5 结语

过敏进程的主要病变部位在皮肤、消化道和呼吸道，伴随着年龄的增长，而相继出现或消失。其中AD是过敏进程的起点，故对AD的抗过敏的预防及治疗就尤为重要，可有效延缓及阻断过敏进程的发展，变应原特异性免疫治疗是唯一一种有可能改变过敏进程的方法，且有大量研究表明该方法具有较高的疗效及安全性，但需要根据其适应证及禁忌证做出合选择。